👤 基本信息
| 患者 | 14岁，女性 |
| 就诊机构 | 印度加尔各答，Postgraduate Medical Education and Research研究所，临床免疫与风湿科 |
| 主诉 | 持续高热伴全血细胞减少2周 |
| 起病表现 | 以MAS为首发表现，随后确诊cSLE |
| 标签 | 反复MAS ×3 以MAS起病 cSLE 最终缓解 |
📝 现病史
14岁女孩，因持续高热、全血细胞减少、肝脾肿大就诊。骨髓穿刺示噬血现象阳性，铁蛋白显著升高，确诊MAS（符合HLH-2004标准）。进一步检查发现ANA阳性、抗dsDNA阳性、补体C3/C4降低、蛋白尿阳性，确诊cSLE。此后在维持治疗期间又经历2次MAS发作，共3次MAS。
既往史：既往体健。 个人史：生长发育正常，月经初潮12岁。 家族史：否认家族遗传病及自身免疫病史。 过敏史：否认药物及食物过敏史。
🩺 体格检查（首次入院时）
| 生命体征 |
|---|
| T | 39.5℃ |
| HR | 125次/分 |
| BP | 100/65 mmHg |
| 体重 | 42 kg |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 神志清，精神萎靡，高热貌 |
| 皮肤黏膜 | 苍白（贫血貌），无皮疹 |
| 淋巴结 | 未触及明显肿大 |
| 心肺 | 心率125次/分，律齐；双肺呼吸音清 |
| 腹部 | 肝脾肿大 |
| 关节 | 无肿痛 |
🔬 辅助检查（首次发作）
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|
| Hb | ↓ 降低 | 115-150 g/L | 贫血 |
| WBC | ↓ 降低 | 4.5-13.5 ×10⁹/L | 白细胞减少 |
| PLT | ↓ 降低 | 150-400 ×10⁹/L | 血小板减少 |
| 铁蛋白 | 显著升高 | 7-140 ng/mL | MAS核心标志 |
| 甘油三酯 | ↑ 升高 | <1.7 mmol/L | ↑ |
| 纤维蛋白原 | ↓ 降低 | 2-4 g/L | ↓ 消耗 |
| AST/ALT | ↑ 升高 | <40 U/L | 肝损 |
| ANA | 阳性 | 阴性 | SLE标志 |
| 抗dsDNA | 阳性 | 阴性 | SLE特异性 |
| 补体C3 | ↓ 降低 | 0.9-1.8 g/L | 补体消耗 |
| 补体C4 | ↓ 降低 | 0.1-0.4 g/L | 补体消耗 |
| 骨髓穿刺 | 噬血现象阳性 | — | MAS确诊依据 |
本病例独特性：儿科SLE中反复MAS发作极为罕见。文献中仅报道过2例反复MAS的儿科SLE病例。本例MAS发作3次，是报道中次数最多的病例之一，为理解cSLE-MAS的病理机制提供了重要线索。
🔴 第1次MAS发作 — 疾病首发
入院 — 以"不明原因发热"就诊
14岁女孩，表现为持续高热、全血细胞减少、肝脾肿大。
实验室检查：
• 血红蛋白 ↓、白细胞 ↓、血小板 ↓（三系减少）
• 铁蛋白 显著升高
• 甘油三酯 ↑、纤维蛋白原 ↓
• 肝酶（AST/ALT）↑
骨髓穿刺：噬血现象阳性（巨噬细胞吞噬血细胞）
HLH-2004标准确诊MAS
MAS治疗期间 — SLE线索浮现
进一步免疫学检查发现：
• 抗核抗体（ANA，Anti-Nuclear Antibody）阳性
• 抗dsDNA抗体（Anti-double Stranded DNA Antibody，抗双链DNA抗体）阳性
• 补体C3、C4降低
• 尿检：蛋白尿阳性
符合SLICC-2012标准（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，系统性红斑狼疮国际协作组），确诊cSLE。
cSLE诊断确立
第1次MAS治疗与转归
方案：静脉甲泼尼龙冲击 + 环孢素A
结果：MAS缓解。开始羟氯喹（HCQ，Hydroxychloroquine）+小剂量泼尼松维持治疗。
🔴 第2次MAS发作 — 维持治疗中
维持治疗数月后 — 再次高热+三系减少
在羟氯喹+小剂量泼尼松维持治疗期间，再次出现：
• 持续高热
• 全血细胞减少
• 铁蛋白显著升高
• 噬血现象再次阳性
第2次MAS确诊
第2次MAS治疗
方案：再次甲泼尼龙冲击 + 环孢素A
加用：吗替麦考酚酯（MMF，Mycophenolate Mofetil，霉酚酸酯）
结果：再次缓解。调整维持方案。
🔴 第3次MAS发作 — 调整方案后仍复发
第2次缓解后 — 第三次MAS
第3次出现MAS的典型临床表现。
发作细节与第1、2次类似：高热+三系减少+铁蛋白升高+噬血现象。
第3次MAS确诊
第3次MAS治疗 — 强化方案
方案：甲泼尼龙冲击 + 环孢素A
调整维持方案：加强免疫抑制，更积极的治疗策略
结果：第3次缓解。
📊 三次MAS发作对比
| 特征 | 第1次 | 第2次 | 第3次 |
|---|
| 触发因素 | cSLE疾病活动（首诊） | 维持治疗中疾病活动 | 疾病再次活动 |
| 发热 | 持续高热 | 持续高热 | 持续高热 |
| 血细胞减少 | 三系↓ | 三系↓ | 三系↓ |
| 铁蛋白 | 显著↑ | 显著↑ | 显著↑ |
| 噬血现象 | 阳性 | 阳性 | 阳性 |
| 治疗方案 | 甲泼尼龙+CsA | 甲泼尼龙+CsA+MMF | 甲泼尼龙+CsA（强化） |
| 转归 | 缓解 | 缓解 | 缓解 |
🔬 cSLE-MAS的病理机制（深度解析）
🌪️ cSLE-MAS细胞因子风暴核心通路
自身抗体 + 免疫复合物 → 巨噬细胞/树突状细胞持续活化 → IFN-α/β（I型干扰素）大量释放
↓
IFN-α → 促进巨噬细胞极化为M1型（促炎型）→ IL-1β、IL-6、TNF-α释放
↓
IFN-γ（来自活化T细胞和NK细胞）→ 进一步激活巨噬细胞 → 正反馈环路
↓
巨噬细胞过度活化 → 噬血现象 + 铁蛋白暴增 + 细胞因子风暴（MAS）
关键节点：① I型干扰素通路（cSLE特征性） ② IFN-γ（MAS核心驱动） ③ IL-1/IL-6（放大炎症） ④ NK细胞功能缺陷（刹车失灵）
1. 为什么cSLE特别容易并发MAS？— 四层机制
第一层：I型干扰素（IFN-α/β）过度活化 — cSLE的独特底色
① cSLE患者的浆细胞样树突状细胞（pDC，Plasmacytoid Dendritic Cell）被自身核酸（DNA/RNA）+ 抗核抗体形成的
免疫复合物持续激活
② pDC通过TLR7/TLR9（Toll样受体7/9）产生
大量IFN-α — 这是SLE最特征性的细胞因子特征
③ IFN-α促进单核细胞/巨噬细胞向
M1促炎表型极化，增强其吞噬活性和细胞因子分泌
④ IFN-α还促进自身抗原提呈→更多自身抗体→更多免疫复合物→
恶性循环
第二层：巨噬细胞活化失控 — 从"清道夫"到"吞噬者"
⑤ 正常情况下巨噬细胞清除凋亡细胞（凋亡细胞清除是SLE的关键缺陷之一）
⑥ cSLE中凋亡细胞清除障碍 → 二次坏死 → 释放大量自身抗原
⑦ 巨噬细胞在IFN-γ和免疫复合物双重刺激下发生
过度活化：吞噬功能亢进（噬血现象）、铁蛋白大量合成、促炎因子暴增
⑧ 骨髓中巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板 → 临床表现为
全血细胞减少
第三层：NK细胞/细胞毒性T细胞功能缺陷 — "刹车失灵"
⑨ NK细胞和CD8+ T细胞的
穿孔素（Perforin）通路缺陷是HLH/MAS的核心机制之一
⑩ 正常情况下，NK细胞通过穿孔素/颗粒酶途径
杀死过度活化的巨噬细胞，终止免疫反应
⑪ cSLE患者中NK细胞数量减少、功能低下（与疾病活动度负相关）
⑫
失去NK细胞的"免疫刹车" → 巨噬细胞活化无法终止 → MAS持续进展
第四层：补体消耗与凝血异常 — 终末损伤
⑬ 免疫复合物激活补体 cascade → C3/C4消耗性降低
⑭ 活化巨噬细胞释放
组织因子（Tissue Factor）→ 凝血系统激活 → 纤维蛋白原消耗
⑮ 同时铁蛋白不仅是标志物，本身具有
免疫调节功能：高铁蛋白血症→抑制正常造血→加重血细胞减少
2. 为什么本例会反复发作3次？— 反复MAS的机制假说
假说A：残留病灶假说
⑯ 每次MAS发作时，"挽救治疗"（甲泼尼龙+环孢素）有效控制了急性细胞因子风暴
⑰ 但SLE的
基础免疫异常（自身抗体产生、IFN通路活化）未被充分控制
⑱ 相当于"灭火但没关煤气" → 一旦条件合适（疾病活动↑、感染触发），MAS再次爆发
假说B：阈值降低假说
⑲ 第一次MAS发作后，巨噬细胞处于
致敏状态（priming）
⑩ 每次发作→免疫系统"记忆"→再次激活的阈值降低 → 更容易复发
⑴ 这与sJIA中MAS复发的机制类似
假说C：遗传易感性
⑵ 反复MAS患者可能携带
HLH相关基因的杂合变异（如PRF1、UNC13D、STXBP2等）
⑶ 这些变异导致穿孔素通路部分缺陷 → 平时无症状，但在SLE免疫激活的背景下触发MAS
⑷ 本例未进行基因检测，这是未来研究的方向
3. cSLE-MAS vs sJIA-MAS — 关键异同（临床对比）
| 特征 | cSLE-MAS | sJIA-MAS |
|---|
| 核心驱动 | IFN-α → IFN-γ → 巨噬细胞活化 | IL-1 / IL-6 → 巨噬细胞活化 |
| 触发因素 | 疾病活动为主，感染为辅 | 感染（尤其EBV）常见触发 |
| 自身抗体 | ANA/dsDNA/aPL等阳性 | 通常阴性 |
| 补体水平 | C3/C4↓（消耗） | 正常或升高（急性期反应） |
| 典型年龄 | 青春期女性为主 | 幼儿-学龄期，无性别差异 |
| 肾脏受累 | 常见（狼疮肾炎） | 罕见 |
| 反复MAS | 罕见（本例3次为文献最多之一） | 相对多见 |
| 一线治疗 | 甲泼尼龙+环孢素A | 甲泼尼龙+环孢素A |
| 维持策略 | MMF/硫唑嘌呤+HCQ+生物制剂 | IL-1/IL-6抑制剂 |
临床启示：当遇到不明原因的HLH/MAS，尤其是青春期女性，务必筛查ANA、抗dsDNA、补体C3/C4、尿常规。MAS可能是cSLE的首发表现，延迟诊断SLE会影响长期预后。
📅 随访经过
第1次MAS — 治疗与缓解
方案：静脉甲泼尼龙冲击 + 环孢素A
结果：MAS缓解。开始羟氯喹+小剂量泼尼松维持治疗。
维持治疗数月后 — 第2次MAS
再次高热+三系减少+铁蛋白升高+噬血现象阳性。加用MMF，再次缓解。
第2次缓解后 — 第3次MAS
第3次出现MAS典型表现。甲泼尼龙+环孢素A强化方案，第3次缓解。
第3次缓解后 — 强化维持
调整为更积极的免疫抑制维持方案，加强疾病活动度控制。
3次MAS均经积极治疗后缓解
📚 临床要点总结
诊断层面：
① 不明原因的HLH/MAS必须筛查SLE — ANA、抗dsDNA、补体C3/C4、尿检
② MAS可能是cSLE的首发表现，尤其见于青春期女性
③ 骨髓穿刺是确诊MAS的关键（噬血现象）
治疗层面：
④ 甲泼尼龙冲击 + 环孢素A是cSLE-MAS的标准挽救方案
⑤ 反复MAS患者需要更积极的维持治疗（MMF/生物制剂）
⑥ 每次MAS缓解后应评估是否需要升级维持方案
随访层面：
⑦ 有MAS病史的cSLE患者是复发高危人群
⑧ 应定期监测铁蛋白、血细胞计数、纤维蛋白原
⑨ 疾病活动度控制不佳是MAS复发的最重要危险因素
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🔍 疑难剖析与鉴别诊断
① 反复MAS vs 感染：每次MAS发作前需排除感染触发(尤其EBV/CMV)
② 反复MAS预测因子：sJIA样特征+铁蛋白基线高+NK细胞功能持续低→需长期监测
③ 维持治疗策略：CsA/他克莫司长期维持→减少MAS复发
📝 自测题
❓ 题目1
反复发作的MAS如何进行维持治疗预防复发？
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复发预防策略：①优化基础SLE控制（MMF/环孢素等免疫抑制剂维持）；②IL-1阻断剂（阿那白滞素）长期维持对部分患者有效；③JAK抑制剂（托法替布）作为二线维持选择；④避免突然减停激素；⑤积极防治感染（感染是最常见复发诱因）；⑥定期监测铁蛋白、血细胞计数和纤维蛋白原。
❓ 题目2
反复MAS发作与原发性HLH如何鉴别？
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①原发性HLH（FHL）：多在婴幼儿期发病，有PRF1、UNC13D等基因突变；②继发性HLH/MAS：有基础风湿病（如SLE），发病年龄偏大，基因检测阴性。关键鉴别手段：基因检测+基础疾病评估。反复MAS患者仍建议完善HLH相关基因检测排除原发因素。
📖 文献来源
Dey S, Roongta R, Mondal S, et al. Recurrent macrophage activation syndrome as the initial manifestation of paediatric systemic lupus erythematosus. Lupus. 2022;31(9):1132-1137.
PMID: 35713230 | DOI: 10.1177/09612033221108852