👤 基本信息
| 患儿 | 李XX，男，5岁3月 |
| 就诊日期 | 2025-08-20 |
| 主诉 | 反复发热伴淋巴结肿大2年，皮肤苍白1月 |
| 标签 | FAS突变 淋巴结肿大 双阴性T细胞 Evans综合征 |
📝 现病史
2年前起无明显诱因出现反复发热，每月1-2次，体温波动于38-39℃，伴颈部、腋窝、腹股沟淋巴结逐渐增大，质中、活动可、无红肿热痛。外院多次予抗生素治疗，淋巴结未见明显缩小。
1年前出现皮肤苍白、乏力，外院查Hb 72 g/L，Ret 5.8%，Coombs试验阳性，诊断"自身免疫性溶血性贫血（AIHA）"，予泼尼松1 mg/kg/d治疗后缓解，减量过程中复发。
6月前出现皮肤瘀点，查PLT 22×10⁹/L，诊断"免疫性血小板减少症（ITP）"，与AIHA并存符合Evans综合征。先后予IVIG、泼尼松治疗，血小板短暂回升后再次下降。
无关节肿痛、无皮疹、无反复感染。否认光过敏、口腔溃疡。
既往史：G1P1，足月顺产，新生儿期无特殊。按时接种疫苗。个人史：生长发育正常。家族史：母亲有"淋巴结肿大"病史，未确诊。过敏史：否认药物及食物过敏史。
🩺 体格检查
| 生命体征 |
|---|
| T | 37.8℃ |
| HR | 105次/分 |
| BP | 92/58 mmHg |
| 体重 | 18 kg（P25） |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 神清，精神可，面色苍白 |
| 皮肤粘膜 | 全身散在瘀点，巩膜轻度黄染 |
| 淋巴结 | 双颈/腋/腹股沟淋巴结肿大(1.5-3cm)，质中，活动 |
| 心肺 | 心率105次/分，律齐，未及杂音；双肺清 |
| 腹部 | 脾肋下4cm，肝肋下2cm，质中 |
| 关节 | 无肿胀压痛 |
🔬 辅助检查
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|
| WBC | 6.8×10⁹/L | 5-12 | 正常 |
| Hb | 78 g/L | 110-140 | ↓↓ 中度贫血 |
| PLT | 35×10⁹/L | 150-350 | ↓↓ 血小板减少 |
| Ret（网织红细胞） | 5.2% | 0.5-1.5 | ↑ 溶血代偿 |
| 直接Coombs试验 | 阳性（+3） | 阴性 | AIHA |
| IgG | 18.5 g/L | 5-13 | ↑↑ 高丙种球蛋白血症 |
| IgA | 3.2 g/L | 0.4-2.0 | ↑ |
| IgM | 2.8 g/L | 0.5-1.8 | ↑ |
| VitB12 | 正常 | | |
| LDH（乳酸脱氢酶） | 420 U/L | 120-250 | ↑ |
| DNT细胞（CD3+CD4-CD8-TCRαβ+） | 4.8% | <1.5% | ↑↑ 特征性升高 |
| 肝肾功能 | 正常 | | |
腹部超声：肝脾肿大，腹膜后多发性淋巴结肿大。骨髓涂片：增生活跃，巨核细胞增多伴成熟障碍，未见异常细胞。
🔬 ALPS的FAS凋亡通路缺陷
FAS/FASL突变→淋巴细胞凋亡缺陷→自身反应性T/B细胞持续存活→慢性淋巴结肿大+自身免疫+脾大。
核心：双阴性T细胞(DNT, CD3+CD4-CD8-)≥1%→ALPS特征性标志。
FAS通路：FASL→FAS→FADD→Caspase-8→细胞凋亡。
自身免疫谱：AIHA、ITP、自身免疫性中性粒细胞减少。
✅ 诊断
| ALPS诊断标准（ICLAS） | 符合情况 |
|---|
| 慢性淋巴结肿大/脾大（>6月） | ✅ 淋巴结肿大2年+脾大 |
| DNT细胞升高（>1.5%总T细胞） | ✅ 4.8% |
| FAS通路功能缺陷（体外凋亡试验） | ✅ FAS介导的T细胞凋亡明显减低 |
| 排除其他原因（感染/肿瘤/自身免疫病） | ✅ |
诊断：自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS-FAS型）
基因检测：FAS基因杂合突变（c.XXX）→ FAS三聚体功能丧失 → 凋亡中断
合并Evans综合征（AIHA + ITP）
🔍 鉴别诊断要点
| 疾病 | 支持点 | 不支持点 |
|---|
| 淋巴瘤 | 淋巴结肿大+脾大+LDH↑ | 病程2年无进行性恶化、骨髓无异常细胞、DNT特征性升高 → 不符合 |
| SLE（系统性红斑狼疮） | 淋巴结肿大+AIHA+ITP | ANA阴性、无皮疹/肾炎/浆膜炎 → 不符合 |
| ALPS-U（未知基因型） | 临床符合 | 已找到FAS突变 → 分类为ALPS-FAS |
⚠️ 易错点：Evans综合征 ≠ 原发ITP
反复发作的AIHA+ITP（Evans综合征）需警惕ALPS。若伴慢性淋巴结/脾大，应查DNT细胞。约50% ALPS以Evans综合征为首发表现。
💊 治疗方案
| 药物 | 方案 | 目的 |
|---|
| Sirolimus（西罗莫司） | 2 mg/m² 口服 每日1次
目标谷浓度5-10 ng/mL | 靶向mTOR，一线首选 |
| 泼尼松 | 1 mg/kg/d（短期桥接，2-4周减停） | 控制急性AIHA/ITP |
| IVIG（静脉免疫球蛋白） | 1 g/kg×2天（必要时） | ITP急性期提升血小板 |
用药前必须：①血常规+肝肾功能基线 ②血脂（Sirolimus可致高脂血症） ③口腔评估 ④疫苗接种评估（活疫苗禁忌）
📅 随访经过
第4周（2025-09-17）
泼尼松减量至0.5 mg/kg/d。淋巴结较前缩小，皮肤瘀点消退。
Hb 95 g/L，PLT 85×10⁹/L，Sirolimus谷浓度7.2 ng/mL。
继续Sirolimus+泼尼松减量。
第12周（2025-11-12）
泼尼松停用。淋巴结明显缩小（最大1.5cm），脾肋下2cm。
Hb 112 g/L，PLT 128×10⁹/L，Coombs弱阳性。
✅ 血象改善
第24周（2026-02-04）
淋巴结进一步缩小，脾肋下刚及。
Hb 125 g/L，PLT 165×10⁹/L，Coombs阴性。
DNT细胞降至2.1%。
✅ 疾病稳定控制
📚 病例要点总结
1. 诊断要点
① ALPS = FAS凋亡通路缺陷 → 淋巴细胞不能正常死亡 → 淋巴增殖 + 自身免疫
② DNT细胞（CD3+CD4-CD8-TCRαβ+）是特征性标志（>1.5%总T细胞）
2. 临床特点
③ 常以Evans综合征（AIHA + ITP）为首发，伴慢性淋巴结/脾大
④ 需与淋巴瘤、SLE鉴别 — 病程长 + DNT升高是关键线索
3. 治疗策略
⑤ Sirolimus（西罗莫司）靶向mTOR是一线首选，疗效优于传统免疫抑制剂
⑥ 激素仅用于急性期桥接，长期维持依赖Sirolimus
4. 预后
⑦ ALPS患者淋巴瘤风险增加（约10%），需长期随访监测
⑧ 造血干细胞移植（HSCT）仅用于难治性重症患者
🔍 疑难剖析与鉴别诊断
① ALPS vs 淋巴瘤：淋巴结活检→副皮质区DNT增多+无克隆性→ALPS；克隆性→淋巴瘤
② ALPS vs SLE：均有自身免疫，但ALPS以DNT增高+FAS突变+SLE极少淋巴结显著肿大为特征
③ FAS基因检测阴性不排除：FASL、Caspase-10突变也可致ALPS
📝 自测题
❓ 题目1
ALPS（自身免疫性淋巴细胞增殖综合征）的诊断标准是什么？
点击查看答案
诊断标准（必要+辅助）：必要条件：①慢性非恶性淋巴结肿大和/或脾大（>6月）；②外周血TCRαβ+CD4-CD8-DNT细胞升高（>1.5%总T细胞或>2.5% CD3+）。辅助条件（需满足≥1项）：①一级亲属有ALPS/FAS通路突变；②体外Fas介导的T细胞凋亡缺陷；③FAS/FASL/CASP10体细胞或生殖系突变。实验室线索：持续淋巴细胞增多、高丙种球蛋白血症、VitB12极度升高。
📖 参考文献
1. Rao VK, et al. Neonatal ALPS: A Case Report and Brief Review. J Pediatr Hematol Oncol. 2021;43(2):e189-e192. PMID: 32149866
2. Rao VK, et al. Sirolimus is effective in ALPS. Blood. 2022;140(4):360-371.
3. Teachey DT, et al. ALPS diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(8):2385-2397.