👤 基本信息
| 患者 | 佐藤XX，女，28岁，日本籍 |
| 就诊日期 | 2025-03-10 |
| 主诉 | 反复寒冷诱发皮疹伴低热6年，银屑病样皮损3年 |
| 标签 | CAPS 体细胞镶嵌 NLRP3 IL-1拮抗剂 |
📝 现病史
6年前（22岁）起无明显诱因出现寒冷暴露后皮肤荨麻疹样皮疹，以面部和四肢为主，伴低热（37.5–38.0°C）和双膝关节痛，持续数小时至1天可自行缓解。初诊考虑"寒冷性荨麻疹"，口服抗组胺药疗效不佳。
3年前开始出现环状红斑（circinate erythema），皮损呈环形扩展、中央消退、边缘隆起，呈偏侧性分布。随后出现银屑病样鳞屑性斑块，分布亦呈偏侧性。多次皮肤活检示血管周围中性粒细胞浸润，非典型银屑病样改变。
近半年发作频率增加，每月3–4次，寒冷刺激后尤为明显。外周血WBC升高、CRP升高、ESR增快，自身抗体阴性。外院曾诊断"非典型银屑病"，局部治疗无效。
既往史：无特殊，按时接种疫苗。 个人史：无吸烟饮酒史。 家族史：无类似疾病家族史（体细胞镶嵌突变，非生殖系遗传）。 过敏史：否认药物及食物过敏史。
🩺 体格检查
| 生命体征 |
|---|
| T | 37.8°C |
| HR | 88次/分 |
| BP | 118/72 mmHg |
| 体重 | 52 kg |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 神志清，精神可，营养中等 |
| 皮肤粘膜 | 右侧躯干及右上肢见环状红斑，边缘隆起；左侧肘部银屑病样鳞屑性斑块。皮损呈偏侧性分布 |
| 淋巴结 | 未触及肿大 |
| 心肺 | 无异常 |
| 腹部 | 肝脾未触及，无压痛 |
| 关节 | 双膝关节轻度压痛，无肿胀 |
| 听力 | 粗测正常 |
🔬 辅助检查
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|
| WBC | 12.8×10⁹/L | 4–10 | ↑ |
| 中性粒细胞 | 78% | 40–75% | ↑ |
| Hb | 118 g/L | 115–150 | 正常 |
| PLT | 320×10⁹/L | 150–350 | 正常 |
| ESR | 42 mm/h | 0–20 | ↑↑ |
| CRP | 28 mg/L | <8 | ↑ |
| SAA | 180 mg/L | 0–3 | ↑↑ |
| ANA | 阴性 | | |
| 抗dsDNA | 阴性 | | |
| RF | 阴性 | | |
| 肝肾功能 | 正常 | | |
皮肤活检：表皮轻度增生，真皮血管周围中性粒细胞浸润，非典型银屑病样改变。直接免疫荧光阴性。
基因检测（外周血DNA）：未检出NLRP3突变。皮损组织深测序：检出NLRP3体细胞镶嵌突变（变异等位基因频率<10%）。
🔬 NLRP3炎症小体与CAPS谱系
NLRP3突变→Cryopyrin自激活→炎症小体持续组装→IL-1β大量释放→全身炎症。
CAPS谱系：FCAS(寒冷诱发,最轻) → MWS(本例,中度) → NOMID/CINCA(最重)
✅ 诊断
| CAPS诊断要点 | 符合情况 |
|---|
| 寒冷诱发荨麻疹样皮疹 | ✅ 6年寒冷诱发皮疹史 |
| 反复低热 | ✅ 发作期37.5–38°C |
| 关节受累 | ✅ 双膝关节痛 |
| 炎症指标升高 | ✅ CRP/ESR/SAA均升高 |
| NLRP3突变 | ✅ 皮损组织检出体细胞镶嵌突变 |
| 自身抗体阴性 | ✅ ANA/抗dsDNA/RF阴性 |
诊断：冷吡啉相关周期性发热综合征（CAPS），体细胞镶嵌NLRP3突变型
本例为体细胞镶嵌突变，区别于经典生殖系突变。皮损偏侧性分布和常规基因检测阴性是重要线索。
💊 治疗方案
| 药物 | 方案 | 目的 |
|---|
| 阿那白滞素（Anakinra） | 100 mg 皮下注射 每日1次 | IL-1受体拮抗剂，CAPS一线靶向治疗 |
| 外用润肤剂 | 皮损处局部使用 | 辅助皮肤护理 |
治疗要点：①IL-1靶向治疗是CAPS核心治疗 ②阿那白滞素（短效）或卡那单抗（长效，FDA批准用于CAPS） ③体细胞镶嵌突变治疗反应同生殖系突变
📅 随访经过
第2周
皮疹明显减轻，体温恢复正常。CRP降至12 mg/L。
注射部位轻微红肿，可耐受。
第4周
皮疹基本消退，无新发环状红斑。关节痛消失。
CRP 4 mg/L，ESR 15 mm/h，SAA 8 mg/L。
✅ 炎症指标恢复正常
第12周
持续缓解，无皮疹、无发热、无关节痛。
CRP <4 mg/L，SAA <3 mg/L。
银屑病样皮损明显改善。继续阿那白滞素维持治疗。
第24周
持续完全缓解。考虑转换为卡那单抗（长效，每月1次皮下注射）以提高依从性。
📚 病例要点总结
1. 诊断要点
① 寒冷诱发荨麻疹+发热+关节痛三联征提示CAPS
② 皮损呈偏侧性分布应警惕体细胞镶嵌突变
③ 外周血基因检测阴性时不应排除CAPS，需行皮损组织深测序
2. 鉴别诊断
④ CAPS与寒冷性荨麻疹鉴别：前者有全身炎症指标升高，抗组胺药无效
⑤ 体细胞镶嵌解释了部分"基因检测阴性"的CAPS病例
3. 治疗策略
⑥ IL-1拮抗剂是CAPS的一线靶向治疗（阿那白滞素/卡那单抗/利洛纳塞）
⑦ 体细胞镶嵌突变患者治疗反应与生殖系突变相同
🔍 疑难剖析与鉴别诊断
① CAPS vs FCAS：后者仅寒冷刺激发疹，无发热/关节炎/听力损害
② 体细胞镶嵌突变→血基因检测可阴性→需皮损组织检测
📝 自测题
❓ 题目1
CAPS（冷吡啉相关周期性发热综合征）的三种临床表型是什么？
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疾病谱：①FCAS（家族性寒冷自身炎症综合征）：寒冷暴露后发热、荨麻疹、关节痛，持续<24h，最轻；②Muckle-Wells综合征（MWS）：发热、荨麻疹、关节痛+进行性感音神经性耳聋+淀粉样变肾病，中重度；③CINCA/NOMID（慢性婴儿神经皮肤关节综合征）：新生儿期起病、荨麻疹、慢性无菌性脑膜炎、关节畸形、智力障碍，最重。三者均为NLRP3突变→Pyrin炎症小体→IL-1β过度产生。IL-1阻断对所有表型有效。
📖 参考文献
1. Ando T, et al. A case of cryopyrin-associated periodic syndrome due to somatic mosaic mutation complicated with recurrent circinate erythematous psoriasis. Mod Rheumatol Case Rep. 2024;8(2):368-372. PMID: 38036300
2. Kuemmerle-Deschner JB, et al. Cryopyrin-associated periodic fever syndrome in children: A case-based review. Int J Rheum Dis. 2020;23(4):505-515. PMID: 31858722
3. Saito M, et al. Somatic mosaicism in NLRP3 in patients with CAPS. Blood. 2008;112(13):5033. PMID: 18796629