📄 文献来源
PMID: 38322244 |
PMC: PMC10845352
DOI: 10.3389/fped.2023.1336554
期刊: Frontiers in Pediatrics |
年份: 2023
作者: Slaney ED, Modica R, Woolnough L, Kafisheh D, Bell-Brunson DH, Elder M
机构: pediatric rheumatology, USA
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流行病学提示：MAS是sJIA最严重的并发症，约10%–13%的sJIA患儿发生临床MAS，亚临床MAS发生率可高达30%。感染是MAS最常见的触发因素。本例为首个报道使用emapalumab+etoposide+anakinra+tacrolimus+糖皮质激素五联方案成功治疗感染诱发的难治性MAS的病例。
👤 基本信息
| 性别 | 男 |
| 年龄 | 2岁 |
| 主诉 | 持续发热伴皮疹3天 |
| 标签 |
sJIA
MAS
难治性
腺病毒血症
Emapalumab
|
📝 现病史
患儿为2岁白人男童，胎龄33周早产儿，有胎儿酒精综合征病史。13月龄时因持续性弛张热、一过性皮疹、淋巴结肿大及关节炎确诊为早发型系统性幼年特发性关节炎（sJIA），初始治疗为anakinra 100 mg 皮下注射 每日一次。此后先后发生5次MAS发作，均需大剂量静脉糖皮质激素和静脉anakinra治疗。
本次入院前3天出现持续发热、皮疹，实验室指标提示MAS复发，胸片示多灶性肺炎。入院前家庭用药方案为：anakinra 8 mg/kg/d 皮下注射 + tacrolimus 0.17 mg/kg/d（谷浓度7–9 ng/mL）。入院后感染评估发现腺病毒血症（>10,000,000 copies/mL），确认本次MAS为腺病毒感染所诱发。本次住院共105天，期间MAS对糖皮质激素和anakinra均耐药，需逐步升级至五联免疫抑制方案。
既往史：胎龄33周早产，胎儿酒精综合征；13月龄确诊sJIA，先后5次MAS发作。个人史：早产儿，生长发育史不详。家族史：原文未详述。过敏史：原文未提及。
🩺 体格检查
| 生命体征（入院时） |
|---|
| 体温 | 发热（具体数值原文未报） |
| 心率 | 增快 |
| 呼吸 | 增快，需氧疗支持 |
| 体重 | 原文未报 |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 急性病容，精神萎靡 |
| 皮肤 | 弥漫性固定性斑丘疹（MAS特征，区别于sJIA的一过性皮疹） |
| 淋巴结 | 淋巴结肿大 |
| 心肺 | 呼吸费力，间质性肺水肿（利尿后改善） |
| 腹部 | 肝脾肿大 |
| 关节 | 关节炎（sJIA基础表现） |
🔬 辅助检查
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|
| 铁蛋白（峰值） | 67,000 ng/mL | 7–140 ng/mL | ↑↑↑ 极度升高（MAS标志） |
| AST | >1,000 IU/L | 10–40 IU/L | ↑↑ |
| ALT | >1,000 IU/L | 10–40 IU/L | ↑↑ |
| LDH | >10,000 IU/L | 140–280 IU/L | ↑↑↑ |
| 血小板 | 持续下降趋势 | 150–400×10⁹/L | ↓（消耗性减少） |
| 血红蛋白 | 持续下降趋势 | 11–14 g/dL | ↓ |
| 白细胞 | 持续下降趋势 | 6–17×10⁹/L | ↓ |
| 腺病毒PCR | >10,000,000 copies/mL | 阴性 | ↑↑↑（MAS触发因素） |
| (1,3)-β-D-葡聚糖 | 阳性 | 阴性 | 提示真菌感染可能 |
| BAL半乳甘露聚糖 | 异常（1次），重复阴性 | 阴性 | 疑似曲霉菌感染 |
| BAL通用PCR | 耶氏肺孢子虫阳性 | 阴性 | PCP肺炎 |
| HLH基因突变 | 阴性 | — | 排除原发性HLH |
| 免疫缺陷基因Panel | 阴性（Invitae®） | — | 排除原发性免疫缺陷 |
| 骨髓活检×2 | 阴性（无恶性、可见吞噬现象） | — | 排除白血病/淋巴瘤 |
影像学：胸片示多灶性肺炎；胸部CT确认多灶性肺炎伴磨玻璃影、反应性纵隔淋巴结肿大，排除间质性肺病。
✅ 诊断
诊断：① 早发型系统性幼年特发性关节炎（sJIA）活动期；② 巨噬细胞活化综合征（MAS）— 难治性，腺病毒血症诱发；③ 多灶性肺炎（腺病毒+疑似曲霉菌+耶氏肺孢子虫混合感染）
| 分类标准 | 来源 | 诊断策略 | 条目 | 本例 |
|---|
| 2016 EULAR/ACR/PRINTO MAS分类标准 | Ravelli A et al., 2016, Ann Rheum Dis
DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
PMID: 26865703 | 仅适用于sJIA背景。满足特定阈值组合即可分类。 | ① 铁蛋白 >684 ng/mL | ✅ 符合（峰值67,000，远超阈值） |
| ② 血小板 ≤181×10⁹/L | ✅ 符合（持续下降趋势） |
| ③ AST >48 U/L | ✅ 符合（>1,000 IU/L） |
| ④ 甘油三酯 >156 mg/dL | 【原文未报具体值】（MAS典型表现） |
| ⑤ 纤维蛋白原 ≤360 mg/dL | 【原文未报具体值】 |
| ⑥ 骨髓吞噬现象 | ✅ 符合（骨髓活检可见） |
| ⑦ CD107a表达降低 | 【原文未报】 |
| ⑧ NK细胞活性降低 | 【原文未报】 |
注：本例符合2016 MAS分类标准中铁蛋白极度升高、血小板下降、AST升高、骨髓吞噬现象等多项关键指标，且临床表现为典型的持续发热+固定性皮疹+肝脾肿大，sJIA背景下MAS诊断明确。
💊 治疗方案
| 药物 | 剂量 | 用法 | 时间 |
|---|
| 甲泼尼龙（脉冲） | 10 mg/kg/d | IV | HD 1起 |
| 地塞米松 | 1.5 mg/kg/d | IV | HD 15起（替代甲泼尼龙） |
| Anakinra（大剂量） | 逐步加量至 46 mg/kg/d | IV 分次给药 | HD 2–101（文献报告最高非连续静脉剂量） |
| Emapalumab | 1→3→6→10 mg/kg | IV 每周2次递增 | HD 12起（抗IFNγ单抗） |
| Etoposide | 150 mg/m²/周 | IV × 8次 | HD 26起（按pHLH方案） |
| Tacrolimus | 0.17–0.2 mg/kg/d | 口服 | 全程（中间曾换IV环孢素） |
| Cidofovir | 每周IV | IV | 抗腺病毒 |
| IVIG | 5剂 | IV | 被动免疫支持 |
| Voriconazole→Posaconazole | 标准剂量 | IV/口服 | 疑似曲霉菌感染 |
| Atovaquone | 标准剂量 | 口服 | 耶氏肺孢子虫肺炎 |
治疗要点：本例为文献首次报告的五联免疫抑制方案（emapalumab + etoposide + anakinra + tacrolimus + 糖皮质激素）成功治疗sJIA相关难治性MAS。Anakinra剂量高达46 mg/kg/d为文献报告最高非连续静脉给药剂量。
📅 随访经过（住院105天）
入院日（HD 0）
持续发热、皮疹、MAS实验室指标恶化、胸片示多灶性肺炎
HD 1–2
启动甲泼尼龙脉冲（10 mg/kg/d IV）+ anakinra加量至25 mg/kg/d IV
HD 10–38
tacrolimus换为IV环孢素（因谷浓度不达标），后因高血压换回tacrolimus
HD 12
启动emapalumab 1 mg/kg，逐步递增至10 mg/kg（每周2次）
HD 13（病情最重）
铁蛋白峰值67,000 ng/mL，AST/ALT >1,000，LDH >10,000；转入PICU；anakinra加至37.5→46 mg/kg/d
HD 15
换用地塞米松1.5 mg/kg/d IV；利尿后呼吸功能改善，转出PICU
HD 26
加用etoposide 150 mg/m²/周 × 8次（pHLH方案）
HD 59–96
病情趋于稳定，anakinra从46 mg/kg/d缓慢减量至2 mg/kg/d（37天减量过程）
HD 105（出院）
出院方案：泼尼松龙 2 mg/kg/d + 氢化可的松 5 mg bid + emapalumab 10 mg/kg biw + tacrolimus 0.03 mg/kg/d + cidofovir维持
📚 要点总结
- Slaney ED, Modica R, Woolnough L, et al. Refractory MAS Requiring High-Dose Anakinra, Emapalumab, and Etoposide in Early-Onset sJIA Associated with Adenoviremia. Front Pediatr. 2023;11:1336554. PMID: 38322244.
- Ravelli A, et al. 2016 Classification Criteria for MAS in sJIA. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-489. PMID: 26865703.
- Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage Activation Syndrome in the Era of Biologic Therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259-268. PMID: 27009539.
- Minoia F, et al. Clinical Features, Treatment, and Outcome of MAS Complicating sJIA. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):3160-3169. PMID: 25077692.
- Mehta P, Cron RQ, et al. Silencing the Cytokine Storm: IV Anakinra in HLH/MAS. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e358-e367. PMID: 32373790.
- Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, et al. MAS as Part of sJIA: Diagnosis, Genetics, Pathophysiology and Treatment. Genes Immun. 2012;13(4):289-298. PMID: 22418018.