📄 文献来源
PMID: 41477438 |
PMC: PMC12752814
DOI: 10.1155/crpe/1075899
期刊: Case Reports in Pediatrics |
年份: 2025
作者: Jashmi RA, Sawafi AA, Abrawi SA (Royal Hospital, Muscat, Oman)
标题: Rescue Therapy With Continuous Intravenous Anakinra Infusion and Plasma Exchange in Refractory Cytokine Storm of Systemic JIA: A Case Report
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流行病学提示：MAS是sJIA最常见且最严重的并发症之一，sJIA患者中MAS发生率约10-15%。死亡率达8%-23%，主要预后不良因素包括延迟诊断、CNS受累及难治性细胞因子风暴。
👤 基本信息
| 年龄/性别 | 6岁，男 |
| 就诊地点 | 阿曼马斯喀特皇家医院（三级医院） |
| 标签 | sJIA MAS 难治性 阿那白滞素持续输注 血浆置换 |
🎯 主诉
发热、皮疹30天
📝 现病史
6岁男孩因持续发热1个月就诊，伴一过性皮疹、大小关节肿痛、颈部淋巴结肿大和肝脾肿大。经多学科评估（感染科、风湿科、血液肿瘤科），排除感染性和肿瘤性病因后，临床诊断为sJIA，予收入院治疗。
📋 既往史
既往史：既往体健。 个人史：足月顺产，生长发育同同龄儿。 家族史：无特殊。 过敏史：否认。
🩺 体格检查
| 生命体征（入院） |
|---|
| T | 高热 |
| HR | 心动过速 |
| BP | 初始稳定 |
| 系统查体 |
|---|
| 皮肤 | 一过性皮疹（伴发热高峰出现） |
| 淋巴结 | 颈部+颌下肿大 |
| 腹部 | 肝脾肿大（临床腹胀明显） |
| 关节 | 大小关节多发性关节炎（MCP/PIP/DIP） |
🔬 辅助检查
| 项目 | 入院时 | MAS期 | 解读 |
|---|
| Hb | 8.3 g/dL ↓ | 8.1 g/dL ↓ | 贫血 |
| PLT | 390×10⁹/L | 127×10⁹/L ↓ | MAS前正常→MAS时显著下降 |
| WBC | 17.1×10⁹/L ↑ | 7.5×10⁹/L | MAS期下降（ANC 1.9×10⁹/L） |
| ESR | 91 mm/h ↑ | 67 mm/h | MAS期ESR反常下降（纤维蛋白原消耗） |
| CRP | 108 mg/L ↑ | 22 mg/L | MAS期CRP下降 |
| 铁蛋白 | 1,825 μg/L ↑ | 26,195 μg/L ↑↑↑ | 极显著升高（MAS标志） |
| LDH | 402 iu/L | 1,681 iu/L ↑↑ | 显著升高 |
| ALT | 14 iu/L（正常） | 287 iu/L ↑ | 入院正常→MAS期升高 |
| AST | 19 iu/L（正常） | 226 iu/L ↑ | 显著升高 |
| 甘油三酯 | 1.5 mmol/L | 5.84 mmol/L ↑ | 显著升高 |
| 纤维蛋白原 | 4.68 g/L | 1.49 g/L ↓ | 消耗性下降 |
| D-dimer | — | 33.34 ↑ | 显著升高（DIC倾向） |
| IL-2受体 | — | ＞20 ng/mL ↑ | T细胞活化标志 |
脑部影像（MRI/MRA/MRV）：可逆性广泛脑萎缩。
🧬 发病机制与免疫病理
✅ 诊断
| 标准名称 | 作者/年份/期刊 | 评分体系 | 逐条对照 | 本例符合情况 |
|---|
ILAR分类标准（sJIA亚型）
Petty RE et al., 2004, 第2次修订 | Petty RE et al., 2004, J Rheumatol
ILAR Classification, 2nd revision
PMID: 15210784 | 必备条件+排除标准 | ① 关节炎≥1个关节 | ✅ 符合（多关节肿痛） |
| ② 发热≥2周（弛张热，每日发热至少3天） | ✅ 符合（持续发热1个月） |
| ③ 伴随≥1项：一过性皮疹 | ✅ 符合 |
| ④ 淋巴结肿大和/或肝脾肿大 | ✅ 符合 |
| ⑤ 浆膜炎 | 【未提及】 |
| ⑥ 排除：银屑病、HLA-B27相关、IBD等 | ✅ 已排除 |
| 结论：满足sJIA诊断标准 |
| 2016 EULAR/ACR/PRINTO MAS分类标准 | Ravelli A et al., 2016, Ann Rheum Dis
DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
PMID: 26865703 | 仅适用于sJIA背景。满足特定阈值组合即可分类。 | ① 铁蛋白 >684 ng/mL | ✅ 符合（峰值26,195） |
| ② 血小板 ≤181×10⁹/L | ✅ 符合（MAS期降至127） |
| ③ AST >48 U/L | ✅ 符合（226 U/L） |
| ④ 三酰甘油 >156 mg/dL | ✅ 符合（5.84 mmol/L） |
| ⑤ 纤维蛋白原 ≤360 mg/dL | ✅ 符合（1.49 g/L） |
| ⑥ 骨髓噬血细胞现象 | 【未行骨穿】 |
| ⑦ sCD25升高 | 【未检测】（IL-2R＞20 ng/mL间接支持） |
| 结论：满足MAS分类标准（铁蛋白+血小板+AST+TG+纤维蛋白原） |
📊 HLH-2004诊断标准对照
HLH-2004标准（Henter JI et al., Pediatr Blood Cancer, 2007），满足8条中≥5条可诊断HLH。MAS本质为继发性HLH。
| # | HLH-2004标准 | 本例数据 | 符合 |
|---|
| 1 | 发热 | 持续高热1月余 | ✅ |
| 2 | 脾肿大 | 肝脾肿大明确 | ✅ |
| 3 | 血细胞减少≥2系 | Hb 8.1✅, ANC 1.9（未达）, PLT 127（未达） | 部分 |
| 4 | 高TG血症和/或低纤维蛋白原血症 | TG 5.84 mmol/L ✅, 纤维蛋白原 1.49 g/L ✅ | ✅ |
| 5 | 噬血细胞现象 | 未行骨穿 | 【未检】 |
| 6 | 低NK细胞活性 | 未检测 | 【未检】 |
| 7 | 铁蛋白≥500 μg/L | 26,195 μg/L | ✅ |
| 8 | sCD25升高 | IL-2R＞20 ng/mL | ✅ |
| 结论：至少满足5/8条（发热+脾大+TG/纤维蛋白原+铁蛋白+sCD25），符合HLH-2004诊断。 |
🔍 鉴别诊断
1. 感染相关HLH（尤其EBV-HLH）
相似点：发热、肝脾肿大、血细胞减少、铁蛋白升高。
鉴别要点：需完善EBV-DNA定量、EBV血清学。本例败血症排查阴性，经验性抗感染后无感染证据。
2. 原发性/家族性HLH
相似点：临床表现几乎完全重叠。
鉴别要点：发病通常更早（婴儿期），有家族史，需基因检测。本例6岁发病、既往体健、无家族史，不支持，但不能排除杂合突变携带。
3. 恶性肿瘤（白血病/淋巴瘤）
相似点：发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、LDH升高。
鉴别要点：本例经血液肿瘤科评估排除恶性病因。
4. sJIA疾病活动 vs MAS
关键鉴别：sJIA活动期ESR/CRP持续升高、血小板正常或升高；MAS则
ESR反常下降、
铁蛋白暴增、
血小板急降。本例ESR 91→67、PLT 390→127，是MAS的关键线索。
💊 治疗方案
| 治疗阶段 | 药物/措施 | 剂量/方案 | 选择理由 |
|---|
| sJIA初始诱导 | 甲泼尼龙（IVMP） | 30 mg/kg/d IV | sJIA标准诱导方案 |
| sJIA初始诱导 | 阿那白滞素（SC） | 3 mg/kg/d SC | IL-1受体拮抗剂，sJIA一线生物制剂 |
| MAS升级治疗 | 阿那白滞素（SC加量） | 6 mg/kg/d SC | 皮下加量尝试，但MAS仍进展 |
| MAS抢救（Day 3） | 环孢素A（IV） | 0.5 mg/kg BID → 加量至 1 mg/kg/dose BID | T细胞钙调磷酸酶抑制剂，HLH-2004方案二线药物 |
| MAS抢救（Day 4） | 阿那白滞素（IV持续输注） | 8 mg/kg/day IV continuous | 危重MAS皮下吸收差，静脉持续输注维持稳定血药浓度 |
| MAS抢救 | 地塞米松（IV） | 5 mg/m²/day（分两次给药）
（HLH-2004方案） | HLH方案标准糖皮质激素，替代甲泼尼龙 |
| MAS抢救 | 血浆置换 | ×3次（连续3天每日1次） | 快速清除循环中高浓度炎症因子（IL-6/IL-18/IFN-γ） |
| 抗感染 | 美罗培南+万古霉素+阿昔洛韦 | 经验性三联抗感染 | 败血症排查阴性，但重症MAS感染风险极高，经验性覆盖 |
| 肾脏支持 | CRRT（连续肾脏替代治疗） | 无尿期透析 | 多器官衰竭伴肾功能不全 |
| 过渡期 | 阿那白滞素（IV bolus） | 6 mg/kg/dose BID × 1周 | 静脉持续输注→皮下给药的阶梯过渡 |
| 过渡期 | 环孢素A（口服） | 5 mg/kg/dose BID | IV→口服转换 |
| 过渡期 | 甲泼尼龙 IV | 10 mg/kg/day（加用地塞米松之上） | 第二次转SC失败后加用 |
| 出院维持 | 口服泼尼松 | 2 mg/kg/day | IV激素→口服转换 |
关键决策：危重MAS患者（血小板减少、皮下水肿、神经功能障碍）推荐静脉持续输注阿那白滞素。从静脉到皮下的转换具有挑战性，本例两次失败后第三次在铁蛋白＜900 μg/L时成功。过渡路径：IV持续输注 → IV bolus（6 mg/kg BID×1周）→ SC给药。
📅 随访经过
入院
发热+关节炎+皮疹+淋巴结肿大+肝脾肿大→诊断sJIA
治疗第3天
癫痫持续状态→气管插管→多器官衰竭→透析（CRRT）
升级治疗（Day 3-4）
IV持续阿那白滞素8 mg/kg/d + 环孢素0.5→1 mg/kg BID + 地塞米松5 mg/m²/d + 血浆置换 + 经验性抗感染
3次血浆置换后
显著改善：拔管+撤除血管活性药物，铁蛋白降至2,997 μg/L
第一次转SC失败
IV bolus尝试→发热复发→回退IV持续输注
第二次转SC失败
IV+SC重叠（6+6 mg/kg/d=12 mg/kg/d）→发热+皮疹复发→铁蛋白升至1,600
铁蛋白降至900
IV bolus 6 mg/kg BID ×1周 → 成功转SC
出院
完全临床和实验室缓解，铁蛋白127 μg/L，口服环孢素5 mg/kg BID + 口服泼尼松2 mg/kg/d + SC阿那白滞素
随访12个月
SC阿那白滞素100 mg/d维持，完全缓解
随访12-18个月
转为托珠单抗（IL-6抑制剂）SC 6个月
2024年9月（停药）
停药，完全临床和生化缓解，随访2年无复发
💡 疑难剖析
决策一：sJIA治疗过程中突发病情恶化——何时怀疑MAS？
临床情境：6岁男孩在sJIA治疗第3天突发癫痫持续状态，迅速进展为多器官衰竭。
决策路径：sJIA患者突发病情恶化（尤其出现CNS症状）→立即查铁蛋白、血细胞、纤维蛋白原、TG→铁蛋白从1,825暴增至26,195→确诊MAS→立即升级治疗。原文强调MAS早期实验室指标可能正常（本例入院时血小板390），因此动态监测铁蛋白比单次数值更有价值。
关键决策点：不要等到满足所有诊断条目才开始治疗——MAS可在数小时内致死。
决策二：皮下阿那白滞素失败后——何时转为静脉给药？
临床情境：皮下阿那白滞素加量至6 mg/kg/d后MAS仍进展，患者处于ICU（5种血管活性药物+CRRT）。
决策路径：危重MAS患者存在外周水肿+灌注不足+血小板减少→皮下吸收不可靠→转为静脉持续输注（8 mg/kg/day）。皮下给药生物利用度约80%-92%，但在危重患者中更难预测。
关键决策点：ICU中MAS患者应首选静脉持续输注，而非等待皮下给药失败后再转换。
决策三：静脉→皮下转换时机——如何避免复发？
临床情境：两次尝试转为皮下给药均失败（发热+皮疹+铁蛋白反弹），第三次在铁蛋白降至900后才成功。
决策路径：持续输注→IV bolus（6 mg/kg BID ×1周）→皮下给药的阶梯式过渡。选择铁蛋白降至相对低值（<900）且临床稳定的时机。
关键决策点：过早转换可导致MAS复发，铁蛋白趋势是重要的转换时机指标。
决策四：血浆置换的介入时机
临床情境：静脉阿那白滞素+环孢素+地塞米松联合使用后仍持续恶化（5种血管活性药物+无尿+CRRT）。
决策路径：最大剂量药物治疗仍无效→启动血浆置换（3次），3次后显著改善（拔管+撤除血管活性药物，铁蛋白从26,195降至2,997）。血浆置换可快速清除循环中的IL-6、IL-18、IFN-γ等细胞因子，为免疫抑制剂起效争取时间窗口。
关键决策点：血浆置换应作为药物治疗反应不足时的辅助手段，而非首选。
📚 病例要点总结
📖 参考文献
- Jashmi RA, Sawafi AA, Abrawi SA. Rescue Therapy With Continuous IV Anakinra and Plasma Exchange in sJIA. Case Rep Pediatr. 2025;2025:1075899. PMID: 41477438.
- Ravelli A, Martini A. Juvenile Idiopathic Arthritis. Lancet. 2007;369(9563):767-778. PMID: 17336654.
- Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage Activation Syndrome in the Era of Biologic Therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259-268. PMID: 27009539.
- Ravelli A, et al. 2016 Classification Criteria for MAS in sJIA. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-489. PMID: 26865703.
- Minoia F, et al. Clinical Features, Treatment, and Outcome of MAS Complicating sJIA. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):3160-3169. PMID: 25077692.
- Mehta P, Cron RQ, et al. Silencing the Cytokine Storm: IV Anakinra in HLH/MAS. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e358-e367. PMID: 32373790.
- Monteagudo LA, et al. Continuous IV Anakinra Infusion to Calm the Cytokine Storm in MAS. ACR Open Rheumatol. 2020;2(5):276-282. PMID: 32267081.
- Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, et al. MAS as Part of sJIA: Diagnosis, Genetics, Pathophysiology and Treatment. Genes Immun. 2012;13(4):289-298. PMID: 22418018.