📄 文献来源
PMID: 41439070 |
PMC: PMC12719546
DOI: 10.7759/cureus.97434
期刊: Cureus |
年份: 2025
作者: Dahan E, Cooley A, Ridgeway K, Fathalla B, Husien T (DMC Children's Hospital of Michigan, Detroit, USA)
标题: Not Just Sjögren's: A Rare Life-Threatening Manifestation in a Pediatric Patient
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流行病学提示：儿童干燥病确切发病率和患病率不明（Randell RL, 2021）。成人干燥病中MAS极罕见——系统综述421例风湿病相关MAS中仅3例与干燥病相关（Atteritano M, 2012）。本例为文献中首例儿童干燥病以MAS为首发表现的病例。MAS死亡风险高，延迟治疗可迅速致死。
👤 基本信息
| 年龄/性别 | 8岁，女 |
| 标签 | 原发性干燥病 MAS 首例报道 无口干眼干 |
🎯 主诉
发热、咽痛、全身肌痛、关节痛7天
📝 现病史
8岁女童，入院前2周因咳嗽就诊于外院，诊断为上呼吸道感染，口服药物（具体不详）后好转。入院前1天因持续发热、咽痛再次就诊，查体发现扁桃体红肿，诊断为链球菌性咽炎，处方阿莫西林口服。
入院后持续高热（T-max 40.0°C），伴心动过速、呼吸急促、全身肌肉疼痛及拒绝行走。查体见唇皲裂、结膜充血，无颈部淋巴结肿大、皮疹或关节积液。予收治入院。患儿无口干、眼干、腮腺肿大等干燥症状。
📋 既往史
既往史：既往体健。 个人史：足月顺产，生长发育同同龄儿。 家族史：无特殊。 过敏史：否认。
🩺 体格检查
| 生命体征 |
|---|
| T | 持续发热 |
| HR | 心动过速 |
| BP | 【原文未详述】 |
| 系统查体 |
|---|
| 口腔 | 无口干体征 |
| 眼部 | 无眼干体征 |
| 关节 | 关节痛 |
| 全身 | 进行性多器官受累 |
🔬 辅助检查
| 项目 | 入院时 | MAS恶化期 | 解读 |
|---|
| WBC | 42.9 K/μL ↑↑ | — | 显著白细胞增多 |
| Hb | 10.3 g/dL | 6.7 g/dL ↓↓ | 进行性贫血（10.3→8.1→6.7） |
| PLT | — | 42 K/μL ↓↓↓ | 极重度血小板减少 |
| CRP | 20.1 mg/L ↑ | — | 炎症标志物升高 |
| ALT | 141→264 U/L ↑ | — | 转氨酶升高并恶化 |
| AST | 637→1,363 U/L ↑↑ | — | 极显著升高 |
| CPK | 11,799 U/L ↑↑↑ | — | 肌酶极显著升高 |
| LDH | >6,000 U/L ↑↑↑ | — | 极显著升高 |
| 铁蛋白 | 17,400 ng/mL ↑↑ | 28,650 ng/mL ↑↑↑ | 峰值极度升高（MAS标志） |
| 甘油三酯 | 245 mg/dL ↑ | — | 升高 |
| 纤维蛋白原 | — | 64 mg/dL ↓↓ | 消耗性下降（参考>150） |
| 白蛋白 | 2.3 g/dL ↓ | — | 低白蛋白血症 |
| 肌钙蛋白 | — | 151 ng/L ↑↑ | 心肌受累 |
| PT | 18.4 s ↑ | — | 凝血异常 |
| PTT | 56.9 s ↑↑ | — | 凝血异常 |
| INR | 1.79 ↑ | — | 凝血障碍 |
| COVID PCR | 阴性 | — | 排除COVID |
| COVID IgG | 4.26（既往感染） | — | 过去感染证据 |
| 呼吸道病原体 | 阴性 | — | 排除常见呼吸道感染 |
| EBV/CMV | 阴性 | — | 排除EBV/CMV感染 |
| 血培养 | 阴性 | — | 排除败血症 |
| 骨髓活检 | — | 噬血细胞现象 | 确诊MAS关键证据 |
| ANA | 1:160 | — | 阳性 |
| anti-SSA | 55.8 AAU/mL ↑ | — | 干燥病标志（参考0-24.9） |
| 腮腺MRI | 双侧腮腺多发囊性病变 | — | 干燥病影像学证据 |
| 先天性HLH基因panel | 阴性 | — | 排除原发性HLH |
| 唇腺活检（出院后） | 淋巴细胞结节性聚集+导管上皮局灶浸润 | — | 确诊干燥病 |
影像学：胸部X线示双侧胸腔积液。脑部MRI示幕上/幕下脑萎缩+脑桥点状微出血（继发于凝血病）。腮腺MRI示双侧腮腺多发囊性病变→提示干燥病（偶然发现）。
🧬 发病机制与免疫病理
MAS最常并发于sJIA，但也可继发于其他风湿免疫病
约10%的sJIA患者发生暴发性MAS，亚临床MAS可见于30-40%的sJIA儿童（原文引用）。2016 MAS诊断标准仅适用于sJIA背景，在其他风湿免疫病中缺乏验证的诊断标准。本例为文献中首例儿童干燥病以MAS为首发表现的病例。
儿童干燥病的特殊性
成人干燥病以口干（xerostomia）和眼干（xerophthalmia）为典型表现，但这些症状在儿童中很少见，常导致诊断延迟（原文: "Sjogren's disease characteristically presents in adults with sicca manifestations; however, these symptoms are scarce in the pediatric population, often leading to delayed diagnosis"）。儿童干燥病常以反复腮腺炎、发热、淋巴结肿大和关节炎等非特异性表现为首发。目前尚无经儿科人群验证的分类标准。
本例机制：干燥病炎症→巨噬细胞活化→细胞因子风暴
本例8岁女童以高热、关节痛、肌痛起病，无口干眼干。铁蛋白峰值达28,650 ng/mL，骨髓活检证实噬血细胞现象。干燥病的自身免疫性炎症（自身抗体产生、淋巴细胞浸润）可能通过持续抗原刺激触发巨噬细胞异常活化，最终导致细胞因子风暴和多器官受累。
✅ 诊断
| 标准名称 | 作者/年份/期刊 | 评分体系 | 逐条对照 | 本例符合情况 |
|---|
| 诊断标准对照：以下列出pSS相关及HLH/MAS的诊断与分类标准，逐条对照本例。
| 标准名称 | 作者/机构 | 年份 | 期刊 | 评分体系 | 逐条对照 |
|---|
| AECG pSS分类标准（2002） | Vitali C 等 / AECG | 2002 | Ann Rheum Dis | 客观指标≥4条（不含口眼干主观症状） |
① 唇腺活检ChisholmⅢ级 → ✅ 淋巴细胞结节性聚集+导管上皮浸润
② 抗SSA/SSB阳性 → ✅ anti-SSA 55.8 AAU/mL
③ 腮腺影像异常 → ✅ MRI示双侧腮腺多发囊性病变
④ 唾液流率↓ → 未检测（-）
⑤ 泪腺受累 → 未检测（-）
满足3/6客观指标 → 分类为pSS ✅
|
| ACR/EULAR 2016 pSS分类标准 | Shiboski CH 等 / ACR+EULAR | 2017 | Arthritis Rheumatol | 加权评分≥4分（不含SSA/SSB项） |
① 唇腺灶性指数≥1 → ✅
② 抗SSA阳性 → ✅
③ 角膜染色/泪液 ↓ → 未检测
④ 唾液流率/腮腺造影 → 未检测
满足2项核心标准 → 分类为pSS ✅
|
| HLH-2004诊断标准 | Henter JI et al. | 2007 | Pediatr Blood Cancer | ≥5/8条 |
① 发热 → ✅ ② 脾大 → 未记录 ③ ≥2系血细胞减少 → ✅
④ 骨髓噬血 → ✅ ⑤ 铁蛋白≥500 → ✅ 28,650
⑥ sCD25≥2400 → 未检测 ⑦ NK活性↓ → 未检测 ⑧ 纤维蛋白原↓ → ✅ 64 mg/dL
满足5/8条 → 诊断HLH ✅
|
| 2016 MAS分类标准（sJIA背景，参考） | Ravelli A 等 | 2016 | Arthritis Rheumatol | 铁蛋白>684 + ≥2项其他 |
本例非sJIA背景，该标准不直接适用。
但铁蛋白28,650远超阈值，结合血小板下降、纤维蛋白原↓、AST/ALT↑、骨髓噬血 → 临床符合MAS表现
|
HLH-2004诊断标准 | Henter JI et al., 2007, Pediatr Blood Cancer
DOI: 10.1002/pbc.21039
PMID: 16937360 | 满足≥5/8条即可诊断（分子诊断或临床标准A+B） | ① 分子诊断（PRF1等基因突变） | — 未检测/阴性 |
| ② 持续发热（≥7天，峰值≥38.5°C） | ✅ 符合（T-max 40.0°C，HR 124-166 bpm） |
| ③ 脾脏肿大 | 【原文未明确提及】 |
| ④ 血细胞减少≥2系（Hb<90g/L，PLT<100×10⁹/L，ANC<1.0×10⁹/L） | ✅ 符合（Hb最低6.7↓，PLT最低42↓） |
| ⑤ 铁蛋白≥500 ng/mL | ✅ 符合（峰值28,650 ng/mL） |
| ⑥ sCD25（sIL-2R）≥2400 U/mL | 【原文未提供】 |
| ⑦ NK细胞活性降低或缺失 | 【原文未提供】 |
| ⑧ 骨髓噬血细胞现象 | ✅ 骨穿确认（Day 7活检） |
| ⑨ 纤维蛋白原≤1.5 g/L（或TG≥265 mg/dL） | ✅ 符合（纤维蛋白原64 mg/dL↓，TG 245 mg/dL↑，PT 18.4↑，PTT 56.9↑） |
| 结论：满足≥5/8条（发热+血细胞减少+铁蛋白+噬血+凝血病），符合HLH-2004。Day 6满足3条→Day 10满足5条（PLT降至88+噬血确认）。 |
| 2016 EULAR/ACR MAS分类标准 | Ravelli A et al., 2016, Ann Rheum Dis
DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208982 | 仅适用于sJIA背景 | ⚠️ 不适用 — 基础病为干燥病，非sJIA |
| 2016 ACR/EULAR pSS分类标准 | Shiboski CH et al., 2017, Arthritis Rheumatol
DOI: 10.1002/art.39859 | 权重评分≥4分。含：唇腺FS≥1、抗SSA/SSB、ANA、Schirmer等 | ⚠️ 未经儿童验证 — 本例通过综合风湿免疫评估确诊 |
🔍 鉴别诊断
1. 多系统炎症综合征（MIS-C）/不完全川崎病
相似点：持续高热、CRP升高、多器官受累、唇皲裂、结膜充血。
鉴别要点：①川崎病：超出好发年龄范围+仅满足2项体检标准+血小板下降趋势（川崎通常上升）+心脏超声正常→排除；②MIS-C：IVIG 80g无效+COVID PCR阴性+疾病进展不符合MIS-C自然病程→排除。原文明确指出此为最初误诊方向。
2. 感染相关HLH（败血症/DIC）
相似点：高热+凝血病+多器官衰竭+血细胞减少。
鉴别要点：血培养持续阴性+呼吸道病原体/EBV/CMV均阴性+广谱抗生素无效+骨髓无感染证据+噬血细胞现象→排除感染为原发病因。
3. 原发性/家族性HLH
相似点：临床表现几乎完全重叠（噬血+铁蛋白极度升高）。
鉴别要点：先天性HLH基因panel阴性→排除原发性HLH。但原文指出杂合突变在MAS中检出率高达40%。
4. 恶性肿瘤（白血病/淋巴瘤）
相似点：血细胞减少+肝脾受累+铁蛋白升高。
鉴别要点：骨髓活检无肿瘤细胞+外周血涂片排除→排除恶性病因。
5. sJIA相关MAS vs 干燥病相关MAS
关键鉴别：关节炎/关节痛可出现在两者。本例anti-SSA 55.8 AAU/mL阳性+腮腺MRI多发囊性病变+唇腺活检证实干燥病→确诊为干燥病继发MAS，非sJIA。2016 MAS标准不适用（仅限sJIA背景）。
⚠️ 易错点：MAS不限于sJIA
MAS最常并发于sJIA（约10%暴发性，30-40%亚临床），但也可继发于其他风湿免疫病（SLE、干燥病等）。2016 MAS诊断标准仅适用于sJIA背景，在非sJIA背景下需使用HLH-2004标准。原文强调鉴别MODS、败血症休克、DIC和基础风湿病活动 flare（Lerkvaleekul B, 2018）。
💊 治疗方案
| 治疗阶段 | 药物/措施 | 剂量/方案 | 选择理由 |
|---|
| 入院初期（Day 1-2） | IV氨苄西林-舒巴坦 | 经验性抗感染 | 败血症排查中，重症感染不能排除 |
| Day 3（疑MIS-C） | IVIG | 80 g IV | 初步疑诊MIS-C→IVIG治疗，但无效 |
| Day 7后（确诊MAS） | 阿那白滞素（Anakinra） | 100 mg q6h IV/SC（每日总量400 mg） | IL-1受体拮抗剂，MAS/HLH一线靶向治疗。5天内启动显著降低死亡率（Eloseily EM, 2020） |
| MAS抢救 | IV甲泼尼龙冲击 | 1,000 mg/d IV ×3天→维持60 mg/d口服至出院 | MAS标准大剂量激素冲击，广谱抗炎 |
| 抗感染（Day 8） | IV头孢吡肟+万古霉素 | ×7天 | 氨苄西林-舒巴坦升级，感染尚未排除，培养持续阴性 |
| 支持治疗 | 输血+FFP | PRBC 1U + FFP 1U + 呋塞米20mg | Hb 8.1→6.7，PLT 114→42，凝血病需纠正 |
| 支持治疗 | 氧疗→高流量鼻导管 | 20L 100% FiO₂ | 呼吸恶化，双胸腔积液 |
| 出院维持 | 阿那白滞素（SC） | 100 mg qd SC | MAS缓解后持续IL-1阻断 |
| 出院维持 | 口服泼尼松 | 60 mg qd | 出院后缓慢减量 |
| 基础病治疗（3月后） | 吗替麦考酚酯（MMF） | 口服 | 干燥病维持治疗，预防MAS复发 |
| 基础病治疗（3月后） | 羟氯喹（HCQ） | 口服 | 干燥病基础用药 |
关键决策：①入院初期疑MIS-C/不完全川崎→IVIG 80g无效→重新评估→铁蛋白峰值28,650→考虑MAS；②阿那白滞素100 mg q6h+甲泼尼龙1g/d×3天→显著改善；③腮腺MRI偶然发现腮腺炎→查anti-SSA→55.8 AAU/mL→确诊干燥病。MAS救治不依赖基础病诊断——先控制细胞因子风暴，再寻找病因。
📅 随访经过
Day 1 入院
发热7天+关节痛+肌痛→拒绝行走。T-max 40.0°C，HR 124-166 bpm。唇皲裂+结膜充血。疑MIS-C/川崎
Day 3
IVIG 80g（疑MIS-C）→无效，炎症指标持续上升
Day 4-6
铁蛋白升至28,650 ng/mL，ALT 264，AST 1,363，CPK 11,799。出现鼻出血、牙龈出血、咯血（疑肺出血）。Hb 10.3→6.7，PLT 114→42。输PRBC+FFP。肌钙蛋白151→心肌受累
Day 6-7
凝血病确认（PT 18.4，PTT 56.9，INR 1.79）。Day 6满足HLH 3/8条（发热+低纤维蛋白原64 mg/dL+铁蛋白17,400）→PICU。高流量鼻导管20L 100% FiO₂
Day 7 骨穿
骨髓噬血细胞现象→确诊MAS/HLH
Day 7后 MAS治疗启动
阿那白滞素100 mg q6h + 甲泼尼龙1,000 mg/d IV ×3天→60 mg/d维持
Day 8
抗生素升级：头孢吡肟+万古霉素×7天（培养持续阴性）
Day 10
PLT降至88→满足HLH 5/8条，正式诊断HLH
Day 17
脑MRI（新发头痛）：幕上/幕下脑萎缩+脑桥微出血。腮腺MRI→偶然发现双侧腮腺多发囊性病变
Day 23 出院
临床显著改善：发热消退+脱离氧疗+可下床活动。出院带药：阿那白滞素100 mg/d SC + 泼尼松60 mg/d口服（门诊缓慢减量）
出院后
唇腺活检→确诊干燥病（淋巴细胞结节性聚集+导管上皮局灶浸润）
出院后3个月
转换为干燥病维持治疗：吗替麦考酚酯+羟氯喹。激素相关高血压→停激素后缓解
💡 疑难剖析
决策一：不明原因发热+多器官受累——如何快速锁定MAS？
临床情境：8岁女童，高热7天+关节痛+肌痛，IVIG无效，铁蛋白飙升至28,650 ng/mL，出现凝血病和呼吸衰竭。
决策路径：持续发热+IVIG无效→查铁蛋白→28,650 ng/mL（极度升高）→立即评估HLH/MAS→骨髓活检证实噬血细胞现象→确诊MAS。同时进行风湿免疫评估→确诊原发性干燥病。
关键决策点：对IVIG无效的高热儿童应高度怀疑MAS/HLH，铁蛋白极度升高是重要线索。早期识别至关重要，延迟治疗死亡率高达8-23%。
决策二：非sJIA背景下——使用哪种MAS诊断标准？
临床情境：本例MAS继发于干燥病，而非最常见的sJIA。
决策路径：2016 MAS标准仅适用于sJIA背景→本例不适用→采用HLH-2004标准（8条中满足≥5条即可）。本例满足：发热+血细胞减少+铁蛋白≥500+噬血细胞现象+凝血病。MAS本质为继发性HLH，不同基础病共享相同的细胞因子风暴机制，治疗原则一致。
关键决策点：不要因非sJIA背景而延迟MAS诊断和治疗。HLH-2004标准适用于所有继发性HLH。
决策三：MAS背后——如何发现隐藏的基础病？
临床情境：患儿无口干、眼干、腮腺肿大等干燥病典型症状，MAS为干燥病的首发表现。
决策路径：确诊MAS后→积极寻找触发因素→风湿免疫血清学评估→确诊原发性干燥病。儿童干燥病常缺乏sicca症状（原文: "these symptoms are scarce in the pediatric population"），以腺体外表现为首发。本例为文献中首例儿童干燥病以MAS首发的病例。
关键决策点：MAS救治的同时必须寻找基础病，自身免疫病是继发性HLH的重要病因。
决策四：MAS的治疗策略选择
临床情境：确诊MAS后需快速启动免疫抑制治疗。
决策路径：阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）+皮质类固醇作为初始治疗→反应良好。阿那白滞素在sJIA-MAS和继发性MAS中均有成功报道。必要时可加用环孢素A（HLH-2004方案）。同时需启动针对基础病（干燥病）的治疗以预防MAS复发。
关键决策点：MAS治疗不依赖基础病类型——细胞因子风暴的阻断策略是通用的。
📚 病例要点总结
📖 参考文献
- Dahan E, Cooley A, Ridgeway K, Fathalla B, Husien T. Not Just Sjögren's: A Rare Life-Threatening Manifestation in a Pediatric Patient. Cureus. 2025;17(11):e97434. PMID: 41439070.
- Randell RL, Lieberman SM. Unique Aspects of Pediatric Sjögren Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2021;47(4):707-723. PMID: 34635300.
- Shiboski CH, et al. 2016 ACR/EULAR Classification Criteria for Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2017;69(1):35-45. PMID: 27785888.
- Lerkvaleekul B, Vilaiyuk S. Macrophage Activation Syndrome: Early Diagnosis Is Key. Open Access Rheumatol. 2018;10:117-128. PMID: 30214327.
- Crayne C, Cron RQ. Pediatric Macrophage Activation Syndrome, Recognizing the Tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol. 2020;7(1):0-20. PMID: 31804174.
- Ravelli A, et al. 2016 Classification Criteria for MAS Complicating sJIA. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-489. PMID: 26865703.
- Henter JI, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for HLH. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-131. PMID: 16937360.
- Eloseily EM, et al. Benefit of Anakinra in Treating Pediatric Secondary HLH. Arthritis Rheumatol. 2020;72(2):326-334. PMID: 31513353.
- Batu ED, et al. Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Sjögren's Syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2022;53:151977. PMID: 35182962.
- Atteritano M, et al. Haemophagocytic Syndrome in Rheumatic Patients: A Systematic Review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(10):1414-1424. PMID: 23104659.