📄 文献来源
PMID: 41710874 |
PMC: PMC12910313
DOI: 10.3389/fimmu.2026.1737665
期刊: Frontiers in Immunology |
年份: 2026
作者: Jin X, Jiang X, Liu Y, Chen M, Dai J, Xu J
机构: 北京协和医院（PUMCH）罕见病科/血液科，北京，中国
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流行病学提示：VEXAS综合征2020年首次报道，由X染色体上UBA1基因体细胞突变驱动。典型发病年龄>60岁，男性为主（X连锁）。本例30岁发病，为目前报道的最年轻病例之一。特征性表现包括系统性炎症、大细胞性贫血、骨髓前体细胞空泡化。预后差，中位生存期约2-5年。
👤 基本信息
| 性别 | 男 |
| 年龄 | 30岁（汉族） |
| 标签 | VEXAS综合征 UBA1突变 骨髓增生异常 复发性肺浸润 托珠单抗 |
🎯 主诉
反复巩膜炎、咳嗽、发热2年，乏力加重6月
📝 现病史
30岁汉族男性，独生子女，父母非近亲婚配。因反复巩膜炎、咳痰、中等度发热2年，乏力加重6月于2024年9月入住北京协和医院。
病程中伴双侧耳廓红肿、鼻根部发红、非侵蚀性关节炎、一过性丘疹。疾病早期出现弥漫性瘙痒性红斑丘疹，累及躯干及四肢，皮肤活检示真皮浅层散在血管周围及附属器周围淋巴细胞浸润，经静脉糖皮质激素治疗后消退未复发。反复结膜充血及眶周肿胀，眼科诊断为前葡萄膜炎。
初期甲泼尼龙（40-80 mg/d）治疗后短暂缓解，但减量过程中反复复发。多次广谱抗菌药物（哌拉西林他唑巴坦、美罗培南）治疗无改善。多次住院期间全面感染筛查均阴性。实验室检查示进行性大细胞性贫血（Hb从110→40 g/L），输血依赖，炎症指标显著升高。
📋 既往史
既往史：既往体健，无特殊病史。 个人史：按时完成国家免疫规划疫苗接种，无不耐受反应。无特殊环境暴露，无饮酒。 家族史：否认自身免疫病、血液病或遗传病家族史，无近亲婚配。 过敏史：否认。
🩺 体格检查
| 专科查体 |
|---|
| 耳 | 双侧耳廓红肿 |
| 鼻 | 鼻根部发红 |
| 眼 | 结膜充血、眶周肿胀（前葡萄膜炎） |
| 关节 | 非侵蚀性关节炎 |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 疲倦面容，贫血貌 |
| 皮肤 | 弥漫性红斑丘疹（躯干+四肢），后消退 |
| 心肺 | 双肺听诊呼吸音粗 |
| 腹部 | 无特殊 |
🔬 辅助检查
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|
| Hb | 40 g/L（最低） | 130-175 | 重度贫血，进行性下降（110→40 g/L） |
| MCV | 106.4 fL | 80-100 | 大细胞性贫血 |
| CRP | 146 mg/L | <8 | 显著升高 |
| ESR | >100 mm/h | 0-15 | 显著升高 |
| 铁蛋白 | 1031 ng/mL | 24-336 | ↑↑（炎症/铁过载） |
| IL-6 | >100 pg/mL | <5.9 | ↑↑ |
| ANA | <1:80 | <1:80 | 阴性 |
| ANCA | 阴性 | 阴性 | 排除ANCA相关血管炎 |
| 补体C3/C4 | 1.44/0.287 g/L | 0.73-1.66/0.1-0.4 | 正常 |
| NK细胞（CD56+） | 33/μL | 175-567 | 显著减低 |
| 胸部CT | 反复双肺磨玻璃影 | 正常 | 反复肺浸润 |
| 骨髓涂片 | 增生活跃，髓系/红系前体细胞空泡化，2.5%原始细胞 | 正常 | VEXAS特征性表现+MDS样改变 |
| UBA1基因 | 体细胞突变（NM_003334, exon3, c.121A>G, p.Met41Val） | 野生型 | VEXAS确诊依据，VAF 92% |
| BALF-UBA1 | 同一UBA1突变 | 野生型 | 肺泡灌洗液中检出突变克隆 |
关键发现：UBA1 p.Met41Val体细胞突变（外周血+骨髓+BALF一致检出）+ 骨髓前体细胞空泡化 + 反复肺浸润 + 大细胞性贫血 → 确诊VEXAS综合征
🧬 发病机制与免疫病理
✅ 诊断
诊断标准对照：以下列出VEXAS综合征的诊断与分类标准，逐条对照本例。
| 标准名称 | 作者/机构 | 年份 | 期刊 | 评分体系 | 逐条对照 |
|---|
| VEXAS共识诊断标准 | Beck DB 等 / NIH | 2020 | N Engl J Med | 临床+基因+病理 |
① UBA1体细胞突变 → ✅ p.Met41Val, VAF 92%
② 骨髓前体细胞空泡化 → ✅ 髓系+红系前体空泡化
③ 大细胞性贫血 → ✅ MCV 106.4 fL, Hb 40 g/L
④ 系统性炎症（CRP↑+发热）→ ✅ CRP 146, ESR >100
确诊VEXAS综合征 ✅
|
| VEXAS临床表型分类 | Beck DB, Werner JM | 2024 | Blood | 表型谱系 |
本例属于：复发性多软骨炎样表型 + MDS样血液学表型 + 间质性肺病 → ✅ 多表型重叠
|
| WHO MDS诊断标准（参照） | WHO / ICC | 2022 | Leukemia | 形态+分子+细胞遗传学 |
骨髓增生活跃+2.5%原始细胞+髓系/红系发育异常 → 未达经典MDS诊断标准，但符合VEXAS相关骨髓增生异常
|
| 复发性多软骨炎分类标准 | Michet CJ 等 / McAdam | 1986 | Ann Rheum Dis | 临床标准 |
双侧耳软骨炎 + 眼部炎症 → 符合部分标准，但根本病因为VEXAS → 继发性
|
最终诊断：VEXAS综合征（UBA1 p.Met41Val体细胞突变）+ VEXAS相关骨髓增生异常 + 反复肺浸润
🔍 鉴别诊断
| 疾病 | 支持点 | 不支持点 |
|---|
| 复发性多软骨炎（RP） | 耳软骨炎、眼部炎症、关节炎 | 大细胞性贫血+骨髓空泡化+UBA1突变 → 原发RP无此特征，VEXAS可模拟RP |
| ANCA相关血管炎（GPA） | 肺浸润、眼部炎症、鼻部受累 | ANCA阴性、无肉芽肿、无坏死性血管炎 → 排除 |
| 骨髓增生异常综合征（MDS） | 大细胞性贫血、发育异常、2.5%原始细胞 | 未达MDS诊断标准、IPSS-M基因阴性、炎症表现突出 → MDS为继发性 |
| 感染性肺炎 | 反复肺浸润、发热、咳嗽 | 多次全面病原学筛查阴性、广谱抗菌药无效 → 排除 |
⚠️ 易错点：VEXAS模拟复发性多软骨炎
VEXAS可完全模拟复发性多软骨炎（RP），包括耳软骨炎、鼻软骨炎和眼部炎症。约
40-60%的VEXAS患者有软骨炎表现。
关键鉴别：RP无骨髓前体细胞空泡化、无UBA1突变、无大细胞性贫血。对RP治疗效果不佳的男性患者，尤其伴贫血者，应尽早检测UBA1基因。
💊 治疗方案
| 阶段 | 药物/措施 | 剂量/方案 | 目的 |
|---|
| 初始治疗 | 甲泼尼龙 | 40-80 mg/d | 短暂有效，减量即复发 |
| 既往治疗（无效） | 钙调磷酸酶抑制剂 | 环孢素A / 他克莫司 | 无效 |
| 既往治疗（无效） | JAK抑制剂 | 芦可替尼 / 乌帕替尼 | 无效 |
| 有效治疗 | 托珠单抗（Tocilizumab） | 8 mg/kg，每4周 × 6周期 | 发热、咳嗽、乏力、炎症指标改善，暂时脱离输血 |
| 托珠单抗后复发 | 阿扎胞苷（Azacitidine） | 75 mg/m² × 7天/28天周期 | 4周期后Hb仍低（50-70 g/L），因感染中断 |
| 计划治疗 | 异基因造血干细胞移植（AHSCT） | 评估中 | 目前唯一可能根治的方案 |
⚠️ VEXAS治疗挑战：常规免疫抑制剂（激素、钙调磷酸酶抑制剂、JAK抑制剂）多无效。托珠单抗可短期缓解但不能改变克隆进展。阿扎胞苷对VEXAS相关MDS效果有限。AHSCT是目前唯一可能根治的方案。
📅 随访经过
2022年（发病初期）
反复巩膜炎、咳痰、中等度发热。皮肤弥漫性红斑丘疹。甲泼尼龙短暂有效，减量复发。多次广谱抗菌药无效。
2024年2月
Hb 85 g/L，首次出现大细胞指数（MCV 106.4 fL）。排除B12/叶酸缺乏、甲减、溶血、酒精等大细胞贫血原因。
2024年3月
进展为输血依赖性贫血。骨髓穿刺示增生活跃，髓系/红系前体细胞空泡化，发育异常，2.5%原始细胞。
2024年9月（本次入院）
WES检出UBA1 p.Met41Val体细胞突变（VAF 92%）。BALF中亦检出同一突变。确诊VEXAS综合征。
托珠单抗治疗期
6周期托珠单抗后：发热、咳嗽、乏力改善，CRP显著下降，Hb改善，暂时脱离输血依赖。胸部CT肺浸润吸收。
6周期后 — 复发
贫血复发，炎症活动再次升高，再次输血依赖。提示托珠单抗疗效有限，未能阻止克隆进展。
2025年5月 — 阿扎胞苷
开始阿扎胞苷治疗，完成4周期。因肺部及泌尿道感染中断。Hb仍低（50-70 g/L），持续输血依赖。
目前
正在评估异基因造血干细胞移植（AHSCT）——目前唯一可能根治的方案。
📚 要点总结
③ UBA1基因检测是确诊金标准，外周血即可检测
2. 治疗策略
④ 常规免疫抑制剂多无效，JAK抑制剂和钙调磷酸酶抑制剂对本例无效
⑤ 托珠单抗（抗IL-6R）可短期控制炎症但疗效不持久
⑥ 阿扎胞苷对VEXAS相关MDS效果有限
⑦ AHSCT是目前唯一可能根治的治疗选择
3. 监测要点
⑧ 定期监测血常规、CRP/ESR、骨髓评估
⑨ BALF中UBA1突变检测有助于证实肺组织克隆浸润
4. 预后
⑩ VEXAS预后差，中位生存期约2-5年，死因多为血液学进展或感染
⑪ 早期基因诊断和AHSCT评估至关重要
📖 参考文献
1. Jin X, Jiang X, Liu Y, et al. Case Report: Early-onset VEXAS syndrome with recurrent pulmonary inflammation and myelodysplasia: a diagnostic and therapeutic challenge. Front Immunol. 2026;17:1737665. PMID: 41710874.
2. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease. N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638. PMID: 33273997.
3. Bourbon P, Bhatt P, Yuzefpolskiy Y, et al. VEXAS syndrome: clinical and genotypic features. Blood. 2024;143(21):2187-2198.
4. Koster MJ, Lasho TL, Olshen AB, et al. VEXAS syndrome: clinical features, treatment, and biomarkers. Mayo Clin Proc. 2023;98(8):1226-1238.
5. Georgin-Lavialle S, Terrier B, Guedon AF, et al. Management of VEXAS syndrome. Blood. 2022;140(13):1552-1558.