| 来源 | Pichard DC, Ombrello AK, Hoffmann P, et al. Early Onset Stroke, Polyarteritis Nodosa, and Livedo Racemosa. J Am Acad Dermatol. 2016;75(2):449-453. |
| PMID | 27444081 |
| PMCID | PMC4959806 |
| DOI | 10.1016/j.jaad.2016.01.057 |
| 机构 | NIH（美国国立卫生研究院） |
| 患者 | 女性，25岁（就诊时），白种人 |
| 起病年龄 | 5月龄（首次卒中） |
| 标签 | 反复卒中 网状青斑 皮肤PAN 低丙种球蛋白 |
反复卒中20年
5月龄：发生右侧腔隙性丘脑及顶叶脑梗死，当时ESR及CRP升高，四肢可见网状红斑，血小板高达900×10⁹/L，ANA及抗心磷脂抗体阴性。
1岁内：出现间歇性红色非触痛性丘疹（四肢→面部→躯干），临床诊断为皮肤结节性多动脉炎（PAN）。
儿童期：反复发热（每周3-4次）、口腔溃疡、慢性网状青斑。反复细菌性中耳炎及鼻窦炎。诊断为IgG亚类缺陷，接受IVIG治疗。
13岁：出现晕厥，诊断心肌病及长QT综合征。
16岁：左侧视网膜中央动脉闭塞，开始泼尼松治疗。
22岁：因持续白细胞减少行骨髓穿刺（轻度增生低下）。1周后突发言语障碍、无法行走，影像示左半球大面积出血性梗死，遗留右侧偏瘫、右侧视野缺损及表达性失语。
进行性肝脾肿大。遗传检测确认为DADA2。
既往史：原文未提供。 个人史：原文未提供。 家族史：父母分别为杂合携带者（CECR1 H112Q/G47A）。 过敏史：原文未提供。
| 一般情况 | |
|---|---|
| 神志 | 清醒，非言语（表达性失语） |
| 活动 | 轮椅依赖 |
| 神经系统 | 右侧偏瘫、右侧视野缺损 |
| 皮肤 | |
|---|---|
| 网状青斑 | 四肢弥漫性粗大分支型红斑 |
| 皮下结节 | 约20个红色小结节（四肢），符合皮肤PAN |
| 甲 | 正常 |
| 腹部 | 肝脾肿大 |
| 项目 | 结果 | 参考值 | 解读 |
|---|---|---|---|
| WBC | 2.76×10⁹/L | 3.98-10.04 | ↓↓ 白细胞减少 |
| Hb | 10.7 g/dL | 11.2-15.7 | 轻度贫血 |
| PLT | 900×10⁹/L（婴儿期） | 162-380 | ↑↑↑ |
| CRP | 升高 | <0.5 | ↑（慢性炎症） |
| ESR | 升高 | 0-20 | ↑ |
| IgG | 降低 | IgG亚类缺陷 | |
| ANA | 阴性 | 正常 | |
| 抗心磷脂抗体 | 阴性 | 正常 | |
| 肝功能 | AST/ALT升高 | 肝受累 | |
| ADA2酶活性 | 10.9 ng/mL | 116.3（对照） | ↓↓↓ 严重降低 |
| 标准名称 | 作者/机构 | 年份 | 期刊 | 评分体系 | 逐条对照 |
|---|---|---|---|---|---|
| DADA2临床诊断框架 | Zhou Q 等/Navon Elkan P 等 | 2014 | N Engl J Med | 临床拟诊+基因/酶学确诊 | ① 早发反复卒中 → ✅ 5月龄首发卒中 ② 网状青斑 → ✅ ③ 皮肤PAN → ✅ 病理证实 ④ 低丙种球蛋白血症 → ✅ IgG亚类缺陷 临床-基因-酶学三重确诊 ✅ |
| 基因与酶学确诊 | Zhou Q 等 | 2014 | N Engl J Med | CECR1+ADA2酶活性 | ① CECR1复合杂合(H112Q/G47A) → ✅ ② ADA2酶活性10.9(正常116.3) → ✅ ③ 父母杂合携带者 → ✅ |
| 诊断标准 | 详情与对照 |
|---|---|
| DADA2临床诊断框架 （Zhou Q等，N Engl J Med 2014;370:911-920； Navon Elkan P等，N Engl J Med 2014;370:921-931） 【补充知识】 |
临床拟诊+基因/酶学确诊 |
| ① 早发（常为婴儿/儿童期）反复缺血性或出血性卒中 — ✅ 5月龄首发卒中 | |
| ② 网状青斑（livedo racemosa）— ✅ 四肢弥漫性粗大分支型 | |
| ③ 皮肤或系统性结节性多动脉炎 — ✅ 皮肤PAN（病理证实） | |
| ④ 低丙种球蛋白血症/免疫缺陷 — ✅ IgG亚类缺陷 | |
| 基因与酶学确诊 （Zhou Q等 2014） |
① CECR1双等位基因致病突变 — ✅ H112Q/G47A复合杂合 |
| ② 血浆ADA2酶活性显著降低 — ✅ 10.9 ng/mL（正常116.3） | |
| ③ 父母分别为杂合携带者 — ✅ 酶活性91.1/55.6 ng/mL | |
| 确诊依据 | ① 临床三联征（早发卒中+网状青斑+PAN）+ ② CECR1复合杂合突变 + ③ ADA2酶活性严重降低 → 临床-基因-酶学三重确诊 |
| 治疗阶段 | 药物/措施 | 剂量/方案 | 选择理由/效果 |
|---|---|---|---|
| 一线（血管炎表型） | 依那西普（Etanercept，抗TNF-α） | 原文未提供精确剂量 | 预防卒中复发+改善皮肤PAN。NIH队列17例用药后无一再发卒中 |
| 长期抗炎 | 泼尼松 | 16岁起长期口服（原文未提供精确剂量） | 控制炎症/视网膜动脉闭塞，但激素依赖 |
| 免疫替代 | IVIG | 定期输注（原文未提供频率/剂量） | 低丙种球蛋白（IgG亚类缺陷）替代治疗 |
| 抗凝（已失败） | 华法林 | 口服抗凝 | ⚠️ 22岁时在华法林治疗期间发生致命性出血性梗死→抗凝需极度谨慎 |
| 根治（骨髓衰竭者） | 造血干细胞移植 | 重症/纯红再障患者 | 根治性治疗（本例未行移植） |
❶ 为什么难——诊断延误25年的完整推理链
本例5月龄即出现典型三联征（卒中+网状青斑+皮肤PAN），但直至25岁才确诊。延误原因：①DADA2在2014年才首次被描述，此前无此诊断概念；②婴儿卒中常归因于围产期因素、凝血异常或心源性栓塞，极少考虑遗传性血管病；③皮肤PAN被当作独立疾病处理，未与卒中联系起来；④反复感染+低丙种球蛋白被当作原发性免疫缺陷。本例凸显了多学科整合的重要性——皮肤科（PAN）、神经科（卒中）、免疫科（低丙种球蛋白）各自独立诊治，无人将所有表现串联。
❷ 易误诊/漏诊点
最易误诊的疾病：①原发性结节性多动脉炎——皮肤PAN在组织学上与DADA2血管炎无法区分，但DADA2发病更早、伴免疫缺陷和卒中；②抗磷脂综合征——反复卒中是核心鉴别点，但本例抗心磷脂抗体阴性可排除；③Moyamoya病——儿童反复卒中需考虑，但血管造影无烟雾状侧支循环可排除；④Sneddon综合征——网状青斑+卒中的组合与DADA2极度相似，原文推测部分Sneddon综合征患者可能实际为CECR1突变。关键筛查：任何早发卒中+网状青斑 → 查ADA2酶活性+CECR1基因。
❸ 决策启示——遇到类似患者的排查顺序
Step 1：婴儿/儿童反复卒中 → 完善心源性+凝血+血管影像学筛查；Step 2：常规筛查阴性 + 伴网状青斑/皮肤PAN → 高度怀疑DADA2 → 查ADA2酶活性；Step 3：ADA2活性降低 → CECR1基因测序确认；Step 4：确诊后立即评估抗TNF-α治疗指征（预防卒中复发）+ 抗凝需极度谨慎（出血性卒中风险）；Step 5：筛查肝脾肿大+门脉高压+骨髓衰竭。
❹ 教学价值
本例的核心教学点：①"网状青斑+早发卒中"是DADA2的红旗征；②DADA2是自身炎症+血管炎+免疫缺陷三者共存的独特疾病；③抗TNF-α治疗（依那西普）是血管炎表型的一线治疗，NIH队列17例用药后无一再发卒中；④抗凝/抗血小板需极度谨慎——本例22岁时在华法林治疗期间发生致命性出血性梗死，凸显DADA2患者血管壁的脆弱性。