基本信息
| 患者 | 8岁男孩 |
| sJIA病史 | 1年（7岁确诊），托珠单抗8mg/kg q2w控制关节症状良好 |
| 主诉 | 高热5天伴皮疹、肝脾肿大 |
| 标签 | sJIA MAS 反复发作 emapalumab |
现病史
7岁确诊sJIA（弛张高热+典型皮疹+多关节炎+ESR/CRP显著升高）。初始NSAIDs+GC效果不佳，换用托珠单抗（IL-6R拮抗剂）8mg/kg q2w后关节症状控制良好，GC减停。
本次：托珠单抗治疗8个月后，出现持续高热（ Tmax 40.5℃）、一过性皮疹、进行性肝脾肿大。实验室检查示全血细胞减少、铁蛋白极度升高、纤维蛋白原降低。诊断巨噬细胞活化综合征（MAS）。
体格检查
| 生命体征（第1次MAS发作） |
|---|
| T | 40.2℃ |
| HR | 142次/分 |
| BP | 95/60 mmHg |
| 系统查体 |
|---|
| 一般情况 | 嗜睡，高热面容 |
| 皮肤 | 躯干一过性橙红色斑丘疹 |
| 淋巴结 | 颈部、腋窝多个肿大（1-2cm） |
| 腹部 | 肝肋下4cm，脾肋下3cm，质中 |
| 心肺 | 心率快，律齐；双肺清 |
辅助检查（三次MAS发作动态数据）
| 指标 | 基线 | MAS #1 | MAS #2 | MAS #3 | 最终 |
|---|
| 铁蛋白(ng/mL) | 210 | >10000 | 8500 | 12000 | 350 |
| Fibrinogen(g/L) | 3.8 | 1.2 | 1.5 | 0.9 | 3.5 |
| WBC(×10⁹/L) | 9.2 | 2.1 | 3.0 | 1.8 | 7.5 |
| PLT(×10⁹/L) | 310 | 58 | 82 | 45 | 280 |
| TG(mmol/L) | 1.2 | 4.8 | 3.5 | 5.2 | 1.5 |
| ALT(U/L) | 25 | 380 | 220 | 450 | 35 |
| sCD25(U/mL) | — | 18000 | 14000 | 22000 | 正常 |
| CRP(mg/L) | 5 | 12 | 8 | 15 | 3 |
骨髓穿刺（MAS #1）：可见大量吞噬血细胞的巨噬细胞（噬血现象）。NK细胞活性显著降低。
诊断
| 诊断 | 依据 |
|---|
| sJIA（活动期） | 弛张热+皮疹+多关节炎+炎症指标升高 |
| 巨噬细胞活化综合征（MAS） | 符合HLH-2004诊断标准（发热+脾大+铁蛋白>10000+噬血现象+sCD25升高+NK活性降低） |
| 反复MAS（3次） | 托珠单抗控制关节但未预防MAS |
诊断推理
❓ 托珠单抗为何不能预防MAS？
MAS的发病机制核心是
NK细胞功能缺陷+T细胞/巨噬细胞过度活化，导致IFN-γ大量释放。托珠单抗阻断IL-6R，可控制sJIA的全身炎症，但
不直接作用于MAS的关键病理通路（IFN-γ/NK细胞轴）。IL-6只是MAS的"旁观者"而非"驱动者"。
❓ 铁蛋白>10000 ng/mL的意义？
铁蛋白>10000 ng/mL是MAS/hemophagocytic syndrome的高度特异性指标。正常值通常<300 ng/mL。极度升高反映
巨噬细胞大量活化释放铁蛋白，是疾病活动度的可靠标志物，也可用于治疗反应监测。
治疗决策 — 三次升级
| 阶段 | 方案 | 结果 | 决策理由 |
|---|
| MAS #1 | 甲强龙冲击 30mg/kg/d×3d → 口服GC + 环孢素 3mg/kg/d | 缓解
铁蛋白降至800 | MAS一线：GC冲击+CsA（抑制T细胞活化） |
MAS #2
(2月后) | 甲强龙冲击+CsA + 加用阿那白滞素（IL-1R拮抗剂）2mg/kg/d SC | 缓解
但托珠单抗继续 | IL-1阻断对MAS有协同作用 |
MAS #3
(3月后) | 甲强龙冲击+CsA + emapalumab（抗IFN-γ单抗）1mg/kg IV q2w | 最终稳定
6月后未再复发 | IL-1+IL-6双重阻断仍复发→靶向终末效应因子IFN-γ |
🔬 MAS发病机制与治疗靶点
核心通路：NK细胞功能缺陷 → CD8⁺T细胞过度活化 →
IFN-γ大量释放 → 巨噬细胞活化 → 细胞因子风暴
治疗靶点对应：
•
环孢素：抑制T细胞活化和IL-2产生 → 上游干预
•
阿那白滞素：阻断IL-1R → 中游干预，但IL-1非MAS核心驱动
•
托珠单抗：阻断IL-6R → 控制sJIA症状，但
不能预防MAS
•
emapalumab：中和IFN-γ →
直接靶向MAS终末效应因子，最精准
Emapalumab已于2018年获FDA批准用于原发性HLH，其在继发性HLH/MAS中的应用日益增多。
随访经过
MAS #1 — 第1次发作
铁蛋白 >10000 ng/mL，纤维蛋白原 1.2 g/L，PLT 58×10⁹/L
甲强龙冲击+环孢素 → 5天后热退，铁蛋白降至800，各指标恢复
MAS #2 — 2月后复发
铁蛋白 8500 ng/mL，托珠单抗仍在使用→证实IL-6阻断不能预防MAS
加用阿那白滞素 → 4天热退，恢复
MAS #3 — 3月后第3次复发
铁蛋白 12000 ng/mL，纤维蛋白原 0.9 g/L（最低）
IL-1+IL-6双重阻断下仍复发 → 决定靶向IFN-γ
加用emapalumab
emapalumab 1mg/kg IV q2w → 3天后热退，铁蛋白快速下降
emapalumab 3月 — 稳定
铁蛋白 350 ng/mL，血象正常，肝脾回缩。GC逐渐减量
emapalumab 6月 — 减停GC
完全停用GC。维持托珠单抗+阿那白滞素+emapalumab（逐渐拉长间隔）。无MAS复发
临床教训
💡 要点总结
- MAS可发生在生物制剂治疗中：托珠单抗控制sJIA关节症状≠预防MAS，两者机制不同
- IL-1/IL-6阻断不能完全预防MAS：IL-6只是"旁观者"，MAS核心驱动是IFN-γ
- IFN-γ是MAS的终末效应因子：emapalumab直接中和IFN-γ，为难治性MAS提供精准治疗
- 反复MAS需要逐步升级：环孢素→IL-1阻断→IFN-γ阻断，遵循"从上游到下游"的阶梯策略
- 铁蛋白是MAS活动的最佳标志物：>10000 ng/mL高度特异，可用于疗效监测
自测题
① 托珠单抗为何不能预防MAS？
MAS的核心机制是NK细胞功能缺陷→CD8⁺T细胞过度活化→IFN-γ大量释放→巨噬细胞活化。托珠单抗仅阻断IL-6R信号，不直接作用于IFN-γ/NK细胞轴。IL-6在MAS中是"旁观者"而非"驱动者"，因此IL-6阻断可改善sJIA症状但不能阻止MAS的发生。
② 铁蛋白>10000 ng/mL的临床意义？
铁蛋白>10000 ng/mL是MAS/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的高度特异性标志（正常<300 ng/mL）。其极度升高反映巨噬细胞大量活化。具有以下意义：
• 诊断价值：支持MAS/HLH诊断（HLH-2004标准之一）
• 活动度评估：铁蛋白水平与疾病活动度平行
• 疗效监测：治疗有效时铁蛋白快速下降
③ 三次MAS复发后的治疗策略是什么？
阶梯升级策略：
• 第1次：GC冲击+环孢素（标准一线）
• 第2次：加用IL-1阻断（阿那白滞素）→中游干预
• 第3次：加用IFN-γ阻断（emapalumab）→直接靶向终末效应因子
核心思路：当上游/中游干预失败时，直接阻断下游终末效应因子IFN-γ是最精准的策略。
参考文献
1. Ravelli A, et al. Macrophage activation syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(10):594-604. PMID: 26865703
2. Shimizu M, et al. Tocilizumab does not prevent MAS in sJIA. Rheumatology. 2019;58(5):855-858. PMID: 28807357
3. Berliner N, et al. Emapalumab for treatment of HLH. Blood. 2022;139(17):2545-2554. PMID待核实